【大国医者·时代之光】靳彩玲教授：跻身国际多中心打造高质量研究，高品质创新药唱响国际舞台

靳彩玲教授：随着新药开发趋于全球化，国际多中心临床试验已被广泛应用，并成为新药注册临床试验数据的主要来源，用于不用国家的新药申请。国际多中心临床试验作为新药研发过程中临床试验的一种组织形式，已逐步成为全球同步研发新药等领域的一种高效模式，而且越来越多的跨国公司也选择中国作为国际多中心临床试验的重要基地。就国际多中心临床研究合作经验来看，以下几点极为关键：

一是主要研究者（PI）的选择。一个亲力亲为的项目领导者和主要研究者对任何的临床试验都非常重要，尤其是国际多中心临床试验。这个PI不仅要是相关领域的专家，具有国际声望，而且要对临床试验很熟悉，能够亲力亲为。更重要的是，PI一定要充分理解临床试验和临床实践的不同点。

二是试验点的选择。临床试验国家和地点的选择非常重要，例如对于预防性药物或疫苗的研究，一定要选择在发病率高的地区。我国曾多次被评为全世界最适合做临床试验的国家，在我国进行国际多中心试验的确有很多的优势, 特别是近年来出台的一系列政策，也为在我国开展多中心临床试验以及参与国际多中心临床试验创造了前所未有的发展契机。尤其是2017年出台发布的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》， 其明确指出 “允许境外企业和科研机构在我国依法同步开展国际多中心临床试验，及接受境外临床试验数据”。我国拥有全球一半以上的食管癌患者，这一样本大数据对于食管癌的临床研究而言是最佳的选择。近年来，国外公司来中国做临床试验的数量在显著增长。

三是目标和终点指标的科学性。每一个临床试验都应该有一个清晰的目的，以及一个以科学研究作为基础的假设结果。换言之，每一个临床试验都是在回答一个科学问题，而对这个科学问题，在得到结果前，我们会有一个假设的结论，进行试验的目的就是为了证实这个结论。此外，基础研究如果不全面、不扎实，也没有能在动物试验上得到很好的证实，那么临床研究成功的概率就会很小。 

四是完整可行的临床试验方案。国际多中心临床试验在策划设计、实施、分析、管理等方面比一般的临床试验更为复杂，如研究设计中的纳入标准、方案实施过程的监督管理、数据收集与数据核查、数据分析方案等，应该根据各个国家和试验点的不同的疾病谱和人员情况设施，做出不同的应对方法。

以早期药物开发中的有效合作为例，Ⅰ期临床研究中研究人员和合作企业应注意，在正式启动临床试验之前共同审核研究方案是否正确，并根据双方不同意见进行最后的调整；注意收集剂量爬坡试验中的反馈信息；尽可能地减少患者入组过程中的筛选失败；尽可能地确保患者不会在出现剂量限制性毒性之前退出研究；确保高质量患者组织样本以及数据的收集等。

五是多元文化了解和语言能力。一个多国家、多地点的临床试验，需要有一个庞大的临床试验团队，由不同国家，不同文化背景的人参与。东西方文化的差异会在每一个项目的讨论会上，以及对每一个问题的决议上显示出来。增加对多元文化的了解，是增进与不同国家专家的沟通技巧，寻找到解决问题、克服困难的最好方法，也是成功的关键要素之一。

现阶段我国创新型企业参与国际多中心临床试验的数量还相对有限，但随着我国创新药研究的高速发展，预计未来几年我国创新药将进入国际多中心临床试验项目的增长期。“欲取众长必博采”，希望更多药企都能够积极地参与到全球临床试验这个领域中，让中国制造的好药走入国际。

 靳彩玲教授：食管癌被称为具有“中国特色肿瘤”之一，其在流行病学、遗传背景、病理分型等多个方面都与欧美等国存在差异。因此，我国食管癌的治疗不能盲目地参照国外经验及结果。依据我国国情自主研发的食管癌治疗药物，或更适用于我国食管癌患者的治疗，也更能满足我国食管癌人群的用药需求，而因此积累的更多临床数据和经验，也能指导全球食管癌的治疗。为更好地发挥我国食管癌研究的优势，推动全球食管癌治疗发展，我们可从以下几方面着手：

首先，应立足实践，开展多中心临床试验。既往开展的新药临床试验，基本都是在其他国家完成之后才针对中国患者展开，国内外整体差距达到3~5年。而随着科学技术的发展，得益于国内民族制药企业的强劲研发能力，国产PD-1抑制剂在食管癌领域展现出了卓越疗效。最近，欧盟委员会（EC）已批准替雷利珠单抗作为单药用于治疗既往接受过含铂化疗的不可切除、局部晚期或转移性食管鳞癌的成人患者。美国食品药品监督管理局（FDA）也已受理替雷利珠单抗的一项上市许可申请，用于一线治疗不可切除的局部晚期、复发或转移性的食管鳞癌患者，这一令人振奋的消息极大地鼓舞了我国研究者的斗志，也着实验证了中国药物的“国际品质”。回顾替雷利珠单抗进行的RATIONALE-302研究，纳入人群以中国患者为主，同时覆盖了其他亚洲国家及西方国家人群，其研究结果与其他国际临床研究一致，最终证明国产PD-1抑制剂的疗效明显优于现有化疗药物。

其次，提高原研药物的水平与品质。当前，国际上药物研究的竞争主要集中体现在药物靶点的研究上。一般而言，药物作用的新靶点一旦被发现，往往会成为一系列新药发现的突破口。尽管新药研发成本极为昂贵，但坚实的壁垒是其独占鳌头、可能延长其市场以及借此走向国际前沿的绝佳机会。在迈向国际化进程中，还要考虑药物人群覆盖要具有全球性，即在研究设计之初就要考虑到药物未来走出国门的可能，受试人群需覆盖全球不同地区的患者。此外，创新性药物还要覆盖全球临床实践，即在选择联合治疗方案和对照方案时需综合考虑中国以外地区的临床实践现况。

再次，长远规划和多线布局。药企对于产品的长远规划与多线布局影响着药物国际化的脚步。如替雷利珠单抗的布局，除食管癌二线、一线治疗的研发外，其在食管癌围手术期和其他肿瘤领域的治疗也在开展大型国际多中心临床研究，以确保开发出替雷利珠单抗的全部潜力，从而满足世界各地的临床未尽之需。而这也是其获得了欧盟委员会的上市批准和美国FDA上市申请受理的一大原由。

最后，践行精准理念。探索生物标志物在临床中的预测和预后价值，以期更直观、可信地反映中国创新药物对于全球食管癌患者的疗效，也更符合当今肿瘤精准治疗的理念。相信，随着上述举措的实施，中国制药将会更好地为世界食管癌的治疗做出中国应有的贡献。

靳彩玲教授：晚期食管癌已经进入了免疫治疗时代，打破了治疗瓶颈，使得食管癌患者有了更多更好的选择。目前，免疫治疗作为晚期食管鳞癌一线标准治疗方案，已得到国内外各大指南的推荐。在随机、全球、安慰剂对照、双盲、III期临床RATIONALE-306研究[1]中，替雷利珠单抗联合化疗在晚期食管鳞癌患者中可实现深度缓解、持久获益，客观缓解率（ORR）为63.5%，疾病控制率（DCR）为89%，中位总缓解期（DOR）为7.1个月，中位无进展生存期（PFS）达7.3个月，中位总生存期（OS）达17.2个月，生存获益超越历史。

RATIONALE-302研究[2]是一项比较替雷利珠单抗和化疗二线治疗食管鳞癌的疗效及安全性的全球性Ⅲ期研究，结果显示，无论是总人群还是CPS高表达（≥10%）人群，替雷利珠单抗治疗患者的OS和PFS均较化疗患者显著延长（8.6个月 vs 6.3个月；10.3个月 vs 6.8个月）；并且对于每个地区的患者，研究终点都达到了阳性结果，死亡风险下降30%。该研究的良好获益进一步验证了替雷利珠单抗在食管鳞癌二线治疗中的作用和地位。

而更令人兴奋的是，替雷利珠单抗食管癌经治适应证已被成功纳入医保目录，今后食管癌患者能以更加“亲民”的价格 “吃得起好药”，并能“长时间用药”，临床医生也将有更多选择为患者制定更合适、更高效的治疗策略，助力晚期食管癌患者实现长生存。期待在未来随着临床研究地不断拓展，替雷利珠单抗将进一步惠及更多患者，为患者带来更全面的生存获益！