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【大国医者·时代之光】何志勇教授：雄关漫道真如铁，而今迈步从头越-中国原研免疫药物开启出海新征程，食管癌免疫治疗探索步履不停

2023年11月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫治疗的出现为肿瘤治疗带来了革命性的改变，显著提高肿瘤患者的生存获益。近日，百济神州原研的替雷利珠单抗成功出海欧盟，开启了免疫治疗出海新征程。取得如此成果的背后，凝聚着研究者独居匠心的设计和超凡的视野。

【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院何志勇教授进行专访，共话国内创新药走向国际化过程中临床试验的顶层设计。

本期特邀专家—何志勇教授

何志勇教授

主任医师、硕导

福建省肿瘤医院肿瘤内科副主任
胸部肿瘤内科25区主任
福建省肿瘤医院药物临床实验伦理委员会主任
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会副主任委员
CSCO肿瘤免疫治疗专家委员会常务委员
CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
福建省基层肿瘤防治分会主任委员
福建省海峡肿瘤临床协作分会主任委员
福建省医学会疼痛学分会常委
福建省抗癌协会肺癌专业委员会常委

高瞻远瞩，事预则立，

全球化设计奠定国际化基础

何志勇教授：此次替雷利珠单抗获批欧盟上市，是基于其在晚期食管鳞癌患者中开展的一项全球多中心临床研究RATIONALE-302^[1]。RATIONALE-302是一项随机、开放性、多中心的全球三期临床试验，研究目的是评估替雷利珠单抗，对比研究者选择的化疗作为晚期或转移性食管癌患者二线治疗的有效性和安全性。研究的主要终点是意向治疗人群的OS，关键次要研究终点是PD-L1高表达（CPS大于10%）人群的OS。

该研究能够成功出海欧盟，首先离不开其全球化的研究设计。研究入组了来自全球10个国家，包括中国、日本、韩国、英国、法国、意大利、德国、美国、西班牙、比利时等132家中心的512例患者，其中亚洲患者404例，占79%。入组情况符合全球食管鳞癌患者的分布情况。

其次，研究结果亮眼数据可靠，研究验证了替雷利珠单抗在晚期二线食管癌鳞癌患者的疗效和安全性。研究结果显示，替雷利珠单抗组总人群OS显著延长，达到8.6个月，对比安慰剂的6.3个月，降低了30%的死亡风险。在PD-L1高表达人群中，这个优势进一步突出。中位OS为10.3个月对比6.8个月，降低了46%的死亡风险。在所有预先设定的亚洲组中均观察到一致的生存获益。替雷利珠单抗治疗组患者的ORR为20.3%，对照组为9.8%；DOR为7.1个月对比4.0个月，也优于化疗组。同时在安全性方面，与化疗组相比，替雷利珠单抗治疗相关的不良反应发生率比较低，为73.3% vs 93.8%。

最后，替雷利珠单抗如此优秀的疗效，离不开其独特的结构优势，表现为：第一，替雷利珠单抗Fab段与PD-1结合位点和PD-1与PD-L1结合区域重叠面积大，可以更大程度阻断PD-1与PD-L1的结合。第二，替雷利珠单抗与PD-1的亲和力强，解离速度慢，能够发挥更为持久的阻断作用。第三，替雷利珠单抗的半衰期为26天，在同类产品中属于较长的范围。有研究表明半衰期越长，抗肿瘤活性越强。第四，替雷利珠单抗的抗肿瘤活性强，IC50、EC50达到同类药物最低范围，在体外细胞类型和动物模型中显示了良好的抑瘤作用。最后，替雷利珠单抗是唯一一个经过Fc段独特改造的PD-1单抗。通过改造去除了与巨噬细胞表面FcγR结合的能力，从而避免抗体依赖的细胞介导的吞噬效应，可以最大化的减少ADCP效应导致的T细胞消耗。这些机制和结构上的优势都奠定了替雷利珠单抗疗效的优势地位。

运筹帷幄，胸有成竹，

多维度顶层设计打造国际品质

何志勇教授：RATIONALE-302研究是第一个由中国研究者担任领导的全球三期临床研究，其结果得到EMA认可，最终成功出海，树立了本土企业国际化的优秀标杆，其中的宝贵经验也是国内制药行业国际化征程中值得借鉴的。

首先，国际化的目标应该设定在研究启动之初。部分国家和地区，尤其是较为发达的欧美国家，药品审批上市的前提是需要在其当地开展临床研究。因此在研究启动之时，就应具有全球化眼光，进行全球多中心临床研究布局，设立海外分中心招募患者，为将来出海奠定坚实基础。

此外，从临床实践的角度，应该考虑不同国家和地区诊疗规范的差异。如RATIONALE-302研究在设计对照组时就考虑了这一点，对照组的化疗药物选择包括了国内专家常用的伊利替康、多西他赛，也有国外专家常用的紫杉醇。此外，替雷利珠单抗在食管癌开展的另一项全球多中心临床研究RATIONALE-306中也可以看到这样独具匠心的设计。RATIONALE-306^[2]研究是一项全球多中心、随机安慰剂对照、三期临床研究，入组的患者是未经过系统治疗的晚期食管鳞状细胞癌患者，患者随机入组至替雷利珠单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组。在这个研究中，化疗方案的选择是充分考虑到不同国家和地区临床实践的差异，可选择铂类联合氟尿嘧啶类，也可选择铂类联合紫杉醇的方案。铂类选择可以有中国专家常用的顺铂，也可以选择NCCN指南推荐的奥沙利铂。氟尿嘧啶类药物包括5-FU和口服药物卡培他滨。只有在研究设计时充分考虑到不同国家和地区临床试点的差异，其结果才具有普适性，能够在不同地区得到推广和应用。

最后，不同国家和地区的临床研究规范可能存在差异，可能涉及到样本大小计算、实验组及对照组的设定、随机化方法、终点事件的选择等。在数据管理和监管上也可能存在不同的要求，如数据的收集、记录、存储和验证的规定，以及数据的完整性、可追溯性和保密性等要求不一。在研究设计过程中，应该充分了解不同国家和地区的法规要求，遵循最为科学、严格的标准，从源头开始，一步一步打造国际化的临床研究。

继往开来，孜孜以求，

食管癌治疗任重而道远

何志勇教授：目前，多项免疫治疗的研究在食管癌晚期二线、晚期一线、辅助治疗以及新辅助治疗取得了阳性结果，免疫治疗在食管癌领域的证据充分。在《CSCO食管癌诊疗指南》中，已将PD-1联合化疗作为晚期一线食管癌的一级推荐，免疫单药作为之前未接受过免疫治疗的食管癌患者二线治疗的一级推荐^[3]。

免疫治疗已成为晚期食管癌治疗的基石。但食管癌的治疗疗效仍有提升空间，如何进一步提高患者的生存，仍需要更多的循证医学证据和实践经验不断积累。目前看来，通过免疫联合不同的治疗方式，有望进一步延长患者的生存。免疫联合靶向治疗、免疫联合放疗、免疫联合新靶点的药物治疗，如TIGIT都是未来探索的方向。

此外，寻找免疫治疗biomarker也是研究者孜孜不倦探索的课题。通过巧妙的转化研究设计，发现食管癌明确的免疫治疗疗效biomarker，挑选出免疫有效的患者进行去化疗，实现更加精准化的治疗，进一步延长食管癌患者的生存，并尽量减少治疗带来的不良反应，提高患者的生活质量。

第三个方面，在免疫治疗成为一线标准治疗后，免疫治疗进展后的后线治疗，免疫的跨线应用也是重要的研究方向。通过引入靶向治疗、放疗等治疗手段，可能可以改变肿瘤微环境，逆转免疫耐药，为免疫跨线治疗提供理论基础。

食管癌治疗仍亟需要更多有效的治疗药物和手段，广大临床医师和研究者仍任重而道远。随着对免疫治疗的研究探索进一步深入，未来免疫治疗在食管癌治疗中将会发挥更为重要的作用。

参考文献

[1]Shen L, et al. J Clin Oncol. Tislelizumab Versus Chemotherapy as Second-Line Treatment for Advanced or Metastatic Esophageal Squamous Cell Carcinoma (RATIONALE-302): A Randomized Phase III Study. 2022 Sep 10;40(26):3065-3076.
[2]Xu J, et al. Lancet Oncol. Tislelizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy as first-line treatment for advanced or metastatic oesophageal squamous cell carcinoma (RATIONALE-306): a global, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. 2023 May;24(5):483-495.
[3]CSCO食管癌诊疗指南，2023年版

责任编辑：肿瘤资讯-Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-LC