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【大国医者·时代之光】洪永贵教授：免疫黄金时代，替雷利珠单抗助力食管癌困境破局

2023年11月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

食管癌在我国发病率比较高，新发病例和死亡病例均占全球的一半以上。我国食管癌的疾病负担与发达国家之间差异较大，与潜在风险因素的流行率和亚型分布的差异有关。食管癌的高度异质性也促使中国学者积极投身于“中国方案”的探索中。近期，我国自主研发的PD-1抑制剂替雷利珠单抗单药治疗食管鳞癌的适应症于欧洲获批，其优秀的疗效和安全性数据，得到了国际上的普遍认可，彰显了中国创新药的蓬勃力量。

【肿瘤资讯】特邀河南省安阳市肿瘤医院内一科主任洪永贵教授进行专访，畅谈如何用中国经验解决全球食管癌难题，体现中国担当。

本期特邀嘉宾—洪永贵教授

洪永贵教授

主任医师

安阳市肿瘤医院内一科主任
河南省中西医结合学会肿瘤分会副主任委员
中国抗癌协会中西整合食管癌专委会委员
中国医药教育协会消化道专业委员会委员
中华中医药学会对外合作与交流分会委员
北京癌症防治学会食管癌专委会委员
中华全科医师学会贲门癌专业委员会委员
世界中医药联合会肿瘤精准医学专委会常务理事
河南省抗癌协会靶向治疗专委会常委
河南省抗癌协会肺癌专委会常委
中国肿瘤防治联盟河南省肺癌专业委员会常委
河南省呼吸与重症学会肺癌分会常委
河南省抗癌协会食管癌专委会常委
河南省抗癌协会胰腺癌专委会常委

我国食管癌负担沉重，临床需求亟需满足

洪永贵教授：根据全球癌症统计2020年版（GLOBOCAN 2020）显示，全球食管癌的新发病例数超过60万，死亡人数超过37万例，意味着所有新发食管癌患者超过半数面临死亡结局^[1-2]。而且食管癌的发病呈现明显的地域差异，东亚、南非和东非是食管癌发病率和死亡率最高的地区，欧美等发达国家发病相对较少。中国是食管癌高发地区，全球每年新发的食管癌病例，一半以上都集中在中国，所占比例可达55%左右，居世界第一^[3]。在中国，食管癌发病的地域分布也有明显差异。中国的中部地区和东部地区，尤其是河南省、河北省和山西省三省交界的太行山南麓地区，是食管癌的高发区。农村人口是城镇人口发病率的2倍^[3]。

我国食管癌的疾病负担与发达国家之间差异较大，与潜在风险因素的流行率和亚型分布的差异有关。与西方国家食管腺癌为临床亚型为主不同，我国90%以上食管癌病理表现为鳞状上皮细胞癌^[3]。因此，国际上成熟的食管腺癌治疗经验可参照性较弱，亟需针对有中国特色的食管鳞癌的“中国方案”。此外，由于食管癌出现明显症状时，大部分已经处于晚期，因而其死亡率高、预后差、五年生存率较低。如何提高患者生存率、延长生存期成为摆在食管癌领域的一大难题。

由于60%～70%的患者在确诊时就已发展为中晚期，错过了根治性手术切除的机会，这使得晚期食管癌的治疗长期依赖以铂类为基础的化疗方案，但由于食管癌对化疗敏感性较差，临床获益有限，中位总生存期（OS）仅为1年左右^[3]。近年来，靶向治疗发展突飞猛进，然而由于食管癌本身的特殊性，目前还未找到食管癌比较特异的靶点，更没有找到针对靶点的相关药物。随着免疫治疗在泛瘤种中大放异彩，免疫治疗成为了食管癌破局的重要治疗选择。对于晚期食管鳞癌，免疫联合化疗已经成为一线治疗的首选方案，可较化疗显著延长患者OS；二线治疗则包括免疫单药或化疗等。总之，在食管癌的系统治疗中，免疫治疗已然成为当下食管癌治疗的优选方案，但距离充分满足临床需求尚有较大空间，如选取优势治疗人群、选择免疫联合治疗策略等，仍需更多临床证据来探讨和验证。

高质量研究与药品优势，

双优势助力替雷利珠单抗圆梦出海

洪永贵教授：近期，替雷利珠单抗正式获得欧盟委员会批准，作为单药用于治疗既往接受过含铂化疗的不可切除、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌的成人患者。本次获批遵循了欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）基于RATIONALE 302研究^[4]（NCT03430843）的积极意见。我国食管癌被称为“中国特色肿瘤”之一，不能照搬欧美国家现有的指南和规范，必须要探索一条适合中国患者的食管癌防治道路。

RATIONALE 302研究充分体现了“中国特色”，是一项全球、随机、开放性的Ⅲ期研究（NCT03430843），旨在比较替雷利珠单抗单药和化疗在不可切除、局部晚期或转移性食管鳞癌（ESCC）患者二线治疗时的有效性和安全性。与最早开展的全球多中心Ⅲ期研究KEYNOTE-181研究^[5]不同，RATIONALE 302研究中中国食管癌患者约占50%，其他地区和国家入组患者的比例与全球食管癌流行病学分布基本一致，这对于欧洲认可该研究的结果、顺利上市发挥着重要作用。另外，在选择联合治疗方案和对照方案时，该研究充分考虑中国以外地区的临床实践现状，兼顾了东西方食管癌类型差异，最大程度满足全球食管癌患者的临床需求。令人欣喜的是，替雷利珠单抗表现出的优秀疗效也不负众望。研究显示，在欧美、亚洲其他国家及中国地区，替雷利珠单抗二线治疗均显示了一致的生存优势，表明其能够为全球各地区食管鳞癌患者带来普适性临床获益^[4]。

替雷利珠单抗之所以能够交出如此优秀的成绩，除了试验设计，还与替雷利珠单抗优质的品质分不开关系。研究者们创造性地通过基因工程对替雷利珠单抗的Fc段进行了改造，避免了它对于巨噬细胞的吸引效应，保留更多的T细胞，进而使其拥有更好的潜在抗肿瘤效果，也在强化疗效的同时避免了由此引发的不良反应。替雷利珠单抗正是基于出彩的药效品质和科学严谨的研究设计，助力其在各种实体瘤治疗上一路高歌，连连获批适应症，并获得国际标准的认可。这也是“中国方案”致力于攻克全球食管癌治疗困境的重要实践。

“临床需求+创新研究”

开启国产自研药物出海新航道

洪永贵教授：近年来，随着国内生物医药领域创新药研发实力的快速提升和国家政策的大力支持，国内创新药市场尤其是PD-1领域内卷加剧，创新药物获批数量大幅增加。国内药企基于价值转化和渠道拓展需求，均迫切需要布局全球化战略。但我们也不得不正视我国在原研创新能力上与发达国家之间的差距，积极借鉴此次替雷利珠单抗成功上市的经验。

科学的研究设计。替雷利珠单抗出海成功再次验证了海外评审机构的标准不仅停留在数据的体量，对于全球化数据来源和高质量研究设计提出了更高要求。RATIONALE 302研究^[4]在设计之初就严格参照国际标准，执行全球多中心Ⅲ期临床研究。纳入人群以中国患者为主，同时覆盖了西方国家及亚洲其他国家人群，人群覆盖更广且完美契合了食管癌的全球分布，使研究结果更加客观科学，也能充分反映出中国和全球患者的用药效果。其次，临床研究选择的药物尽可能覆盖全球临床实践，能否匹配全球更广阔患者的临床获益。

优秀的临床试验结果。RATIONALE 302研究表明，抗PD-1抗体替雷利珠单抗延长了既往接受过全身治疗的局部晚期或转移性食管癌患者的生存期且没有发现新的安全风险。这一研究结果在来自中国、韩国、欧洲和北美的10个国家的132个中心的亚组中均得到了验证，充分显示了替雷利珠单抗充足的临床价值，是其成功通过审批上市的重要因素。

严格遵照监管方政策法规。不同国家的注册监管对企业提交临床数据的要求不尽相同。因此在考虑注册临床投入时，需要参考历史案例及最新的监管趋势，充分考虑监管方的利益诉求和考量点，站在监管的角度理解其对相关疾病药物上市审核的考量因素，针对临床急需、未满足需求大的领域，绿色通道及加速审批的机会更大。

总之，替雷利珠单抗欧洲获批，再次印证了国产创新药出海的检验标准：科学的临床试验设计和优秀的临床试验结果。这背后恰是中国学者始终坚持以临床需求为导向、以患者实际获益为目的的初心坚守。未来，期待中国学者能携更多的国产原研创新好药走上国际舞台，接受国际标准考验，赋能更多的肿瘤患者。

参考文献

[1]Morgan E, Soerjomataram I, Rumgay H,et al.The Global Landscape of Esophageal Squamous Cell Carcinoma and Esophageal Adenocarcinoma Incidence and Mortality in 2020 and Projections to 2040: New Estimates From GLOBOCAN 2020. Gastroenterology. 2022 Jun 4:S0016-5085(22)00608-4.
[2]Latest global cancer data: Cancer burden rises to 19.3 million new cases and 10.0 million cancer deaths in 2020. Retrieved Dec 16, 2020, from https://www.iarc.fr/fr/news-events/latest-global-cancer-data-cancer-burden-rises-to-19-3-million-new-cases-and-10-0-million-cancer-deaths-in-2020/
[3]中华人民共和国国家卫生健康委员会. 食管癌诊疗指南（2022年版）.
[4]Shen L, Kato K, Kim SB, et al. Tislelizumab Versus Chemotherapy as Second-Line Treatment for Advanced or Metastatic Esophageal Squamous Cell Carcinoma (RATIONALE-302): A Randomized Phase III Study. J Clin Oncol. 2022;40(26):3065-3076.
[5]Takashi Kojima, Manish A Shah, Kei Muro, et al. Randomized Phase III KEYNOTE-181 Study of Pembrolizumab Versus Chemotherapy in Advanced Esophageal Cancer[J].J Clin Oncol. 2020;38(35):4138-4148.

责任编辑：肿瘤资讯-Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-LC