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【大国医者·时代之光】徐驯宇教授：芳华待灼，砥砺深耕，食管癌免疫治疗的创新探索

2023年11月22日

整理：肿瘤咨讯

来源：肿瘤资讯

我国作为食管癌高发国家，每年新发病例与死亡病例约占全球的一半。近年来，随着免疫治疗药物的发展，我国晚期食管癌的治疗格局发生了翻天覆地的变化，特别是国产PD-1抑制剂中的佼佼者——替雷利珠单抗以其出色的国际品质，不仅造福我国患者，更是走向国际，为全世界食管癌患者带来新的治疗选择。

【肿瘤资讯】特别邀请到福建省立医院的徐驯宇教授，从外科医生的角度畅谈食管癌手术治疗与系统治疗的协作以及食管癌免疫联合治疗的未来展望。

本期特邀专家—徐驯宇教授

徐驯宇教授

三级主任医师，医学博士，教授，博士生导师

福建省立医院胸外科党支部书记，科副主任
美国哈佛大学医学院Beth Isarel Deaconess医学中心访问学者
福建省医学会胸外科分会常委
福建省中西医结合学会创伤分会常委
福建省胸心外科学会委员
中国⽼年学和⽼年医学学会肿瘤康复分会常委
中国心胸血管麻醉学会精准治疗分会全国委员
福州高级科技专家
福建省高级专业技术职务评委库成员
福建省卫生系统学术技术带头人人选
中国国家公派留学生
曾参与多项国家自然基金及美国国家NIH基金的研究；发表论文近50篇，其中国际SCI收录源刊物论文10余篇；获得福建省科学进步奖二等奖、三等奖各1项；福建省医学科学奖1项；福建运盛青年科技奖1项。主持并完成福建省引导性基金、自然科学基金、医学创新基金、青年基金等研究多项，参与编写专著2部
从事胸心外科临床工作近30年，专业治疗胸外科各类疾病，年手术量约600余台，擅长胸腔镜微创手术

立足实践打造国际品质，

国产创新药疗效卓越成功出海

徐驯宇教授：随着科学技术的发展，以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗改变了食管癌的治疗格局，为食管癌患者带来了显著获益。近日，基于全球Ⅲ期研究RATIONALE-302研究的出色结果，欧盟委员会（EC）已批准替雷利珠单抗作为单药用于治疗既往接受过含铂化疗的不可切除、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌的成人患者。

为促进中国药物、中国临床数据及中国临床经验为全球食管癌治疗作出指导，可从以下四个方面进行加强：

第一，后续我们应立足实践，开展多中心临床试验。因为既往开展的抗肿瘤新药临床试验，基本都是在其他国家完成之后才针对中国患者展开，国内外整体差距达到3~5年。例如，在探索免疫单药用于食管癌治疗方面，最早开展的全球多中心Ⅲ期研究是KEYNOTE-181研究，其中仅有很小一部分中国人群参与，而其结果并不能完全反映中国食管癌患者的真实情况。如今得益于国内民族制药企业的强劲研发能力，国产PD-1抑制剂在食管癌领域也展现出了卓越的疗效。例如，围绕替雷利珠单抗进行的RATIONALE-302研究，纳入人群以中国患者为主，同时覆盖了亚洲其他国家及西方国家人群，该研究结果与其他国际临床研究一致，并且最终证明国产PD-1抑制剂的疗效明显优于现有化疗药物。未来，期待国内能有更多PI牵头开展食管癌领域的多中心临床试验，并与全球同道展开合作，为推动全球食管癌临床实践发展贡献中国力量。

第二，需保持原研药品创新性。多年以来，中国创新药物走出国门面临重重困难，替雷利珠单抗的成功证实有了出色的药物以及覆盖全人群的高质量研究数据，中国创新药物也同样能够获得其他国家药监部门的认可。对于国产原研药品走向世界，首先，人群覆盖要具有全球性，即在研究设计之初就要考虑到药物未来走出国门的可能，受试人群需覆盖全球不同地区的患者；其次，临床研究选择的药物要覆盖全球临床实践，即在选择联合治疗方案和对照方案时需综合考虑中国以外地区的临床实践现况。

第三，长远规划和多线布局。在推进食管癌治疗药物国际化进程的道路上，我们需要不断积累自己的临床数据以及临床经验，以指导中国乃至全球的食管癌患者，从而成为中国创新药全球化的引领者。而这离不开药企对于产品的长远规划与多线布局。例如，替雷利珠单抗的布局除食管癌二线领域外，诸如RATIONALE-306等研究也以优秀的数据展示着令人惊喜的研究成果。日前，美国食品药品监督管理局（FDA）已受理替雷利珠单抗的一项上市许可申请，用于一线治疗不可切除的局部晚期、复发或转移性的食管鳞癌患者。不仅如此，替雷利珠单抗还进一步布局食管癌围手术期和其他肿瘤领域的治疗，全力加速推动替雷利珠单抗的全球化探索进程。相信未来中国的创新制药企业会有更多的高质量新药，这样既能解决中国患者的需求，也能够为全球患者带来获益。

第四，管理模式严谨，接轨国际理念。应建立试验注册、严格监查、临床运作规范等标准化流程，保证研究的规范执行。同时还要加强项目团队培训，确保研究方案和数据收集的一致性。接轨国际先进理念，引入数据安全性监管和风险控制机制；加强多学科和多中心之间的研究协作、开放性的交流讨论，共享临床经验等，均利于中国药物加速在国际舞台绽放异彩，用中国声音为全球食管癌作出更大贡献。相信中国原研药物走出国门后，可以进一步推动制药企业的健康发展，为更多患者创造生命的希望。

珠联璧合，

探索手术治疗与系统治疗的完美协作

徐驯宇教授：外科手术是治疗食管癌的首选策略，然而晚期患者手术的可切除率较低，治疗效果差。免疫治疗的出现大大改变了晚期食管癌的治疗方案。晚期食管癌一线免疫治疗的重大进展，引起胸外科医生的不断关注，希望将这些有效方案前移至早中期食管癌治疗中。目前针对早中期食管癌的治疗集中在外科手术治疗中，进展期食管癌的术前新辅助治疗的标准是同步放化疗。但同步放化疗以后按照CROSS研究的数据，手术以后仍然有一定的患者复发，在这些复发的患者当中，有80%以上是远处转移，所以术前同步放化疗在术后的全身系统治疗中存在不足，因为放疗和手术都是针对局部的治疗，而全身的系统治疗在该模式中只有化疗。

目前，在新辅助治疗方面，单臂、开放标签、Ⅱ期研究，替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗食管鳞癌患者——TD-NICE研究^[1]显示安全性良好，病理学完全缓解率（pCR）达50%，接近联合同步放化疗（cCRT）新辅助治疗。《中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌治疗指南（2022年版）》^[2]也更新了对于可切除食管癌的新辅助治疗，在Ⅲ级推荐中，增加了“新辅助化疗联合免疫治疗”的内容。未来随着更多证据的出现，该方案有望成为标准治疗。

免疫治疗药物极大地改变了晚期食管癌的治疗，而且让我们看到进一步加强围手术期系统治疗提升疗效的可能性。现有的在术后免疫辅助治疗中获得成功的CheckMate-577研究就是在同步放化疗序贯手术后未达到 pCR的患者使用纳武利尤单抗辅助治疗获得了延缓复发，延长生存的疗效，弥补了同步放化疗+手术在全身治疗对肿瘤控制不足的缺陷。无独有偶，替雷利珠单抗单药或联合化疗辅助治疗食管癌的Ⅲ期AIRES研究正在进行，其结果亦值得期待。

未来，是否可将免疫治疗延伸至术前新辅助治疗以及在没有新辅助治疗的患者手术后行免疫辅助治疗，以达到食管癌手术与系统治疗的完美协作，目前都在不断探索与尝试当中，这是未来可以期待的研究方向，让我们拭目以待！

全线布局探索更多治疗价值，

新联合治疗模式有望带来更长生存

徐驯宇教授：免疫治疗已使食管癌患者的生存获益得到显著改善，即使是晚期患者也有望通过免疫治疗获得长期生存。由于我国食管癌发病特征与欧美国家不同，这也对国内食管癌治疗提出了更大的挑战。以国产PD-1单抗替雷利珠单抗为代表的免疫治疗目前已经在食管鳞癌一线以及二线治疗取得成功，并且是《CSCO食管癌诊疗指南》推荐的标准治疗方案。目前替雷利珠单抗在局晚期不可切除患者的根治治疗及围术期治疗中亦不断探索其在食管鳞癌中的治疗价值，并不断获得成功。

接受二线治疗的晚期患者是食管癌领域免疫治疗最先取得突破的人群。RATIONALE-302研究入组了一线全身治疗后肿瘤进展的晚期或转移性食管鳞癌患者，结果显示^[3]，二线替雷利珠单抗联合化疗组对比化疗组降低了30%的死亡风险，中位总生存期（OS）达8.6个月。在PD-L1高表达的患者中，替雷利珠单抗组的中位OS更是高达10.3个月，降低了46%的死亡风险。该结果充分证实了替雷利珠单抗在食管鳞癌二线治疗中的作用和地位。

在晚期食管癌一线免疫联合化疗的Ⅲ期临床RATIONALE-306研究^[4]中，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期食管鳞癌的客观缓解率（ORR）为63.5%，疾病控制率（DCR）为89%；中位无进展生存期（PFS）达7.3个月，中位OS达17.2个月，生存获益超越历史，铸就了惠及全球食管鳞癌患者的高级别循证医学证据，改变了晚期食管癌的治疗格局。

随着免疫治疗已完成食管癌晚期二线治疗到一线治疗的过渡，免疫治疗的探索方向已逐渐向围手术期推进。此外，放疗作为食管癌治疗的重要手段一直发挥着重要作用。对于绝大部分局部晚期不可手术切除的食管癌患者，根治性放化疗是标准的治疗手段；术前放化疗对于可切除的食管癌患者而言也是标准治疗手段。

未来，如何选择围手术期免疫治疗，以及免疫治疗强度、免疫治疗的联合方式，如免疫治疗与放化疗联合、双免联合以及靶免联合等，都值得进一步探讨。同时也期待更多临床试验数据的呈现，为进一步指导食管癌的治疗提供循证医学依据，为临床实践做出指导。

参考文献

[1]Xiaolong Yan, et al. Tislelizumab combined with chemotherapy as neoadjuvant therapy for surgically resectable esophageal cancer: A prospective, single-arm, phase II study（TD-NICE）. Int J Surg. 2022 May 18.
[2]《中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌治疗指南（2022年版）》.
[3]Shen L, et al. Tislelizumab versus chemotherapy as second-line treatment for advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (RATIONALE-302): a randomized phase III study. J Clin Oncol. 2022 Sep 10;40(26):3065-3076.
[4]RATIONALE-306: randomized, global, placebo-controlled, double-blind Phase 3 study of tislelizumab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma. 2022ESMO-WCGI.LBA-1.

责任编辑：肿瘤资讯-Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-LC