当前，可切除、局部进展期（以下简称“局晚期”）胃/胃食管交界处腺癌（G/GEJAC）的围手术期标准治疗为化疗。既往KEYNOTE-0621、KEYNOTE-0592等数据显示，化疗联合免疫检查点抑制剂（ICIs）可改善晚期或转移性G/GEJAC的预后。然而，尚无临床试验探究化疗联合ICIs作为可切除局晚期G/GEJAC围手术期方案的安全性与有效性。2023年10月19日，美国哥伦比亚大学欧文医学中心Gulam A.Manji担任通讯作者于国际顶尖期刊JAMA Oncology发表了一项2期多中心、非随机对照试验的最新结果，该研究旨在探究上述患者人群接受围手术期卡培他滨及奥沙利铂联合帕博利珠单抗治疗的安全性与疗效。结果显示，该方案具有令人鼓舞的活性及可接受的安全性3。
Dr.Gulam A.Manji（来自哥伦比亚大学欧文医学中心）
研究内容：青出于蓝，胜于蓝
在可切除、局晚期G/GEJAC患者中，围手术期铂类联合氟尿嘧啶类化疗是目前标准的治疗方案。免疫检查点阻断在胃食管癌尤其是错配修复缺陷（dMMR）、程序性细胞死亡配体1（PD-L1）表达升高的患者中的疗效已得到确定。基于此，研究者作出假设：在局晚期G/GEJAC患者的围手术期化疗中添加帕博利珠单抗将导致病理完全缓解率（pCR）增加，且进一步改善无病生存期（DFS）。
在本文中，研究者阐述了围手术期卡培他滨联合奥沙利铂（可选表柔比星）联合帕博利珠单抗（COP）而后帕博利珠单抗维持治疗在可切除G/GEJAC的Ⅱ期试验结果。
在试验设计方面，该项Ⅱ期非随机对照试验的主要终点是评价可切除、局晚期（T2及以上分期或淋巴结阳性）G/GEJAC患者接受围手术期COP方案的pCR。次要终点包括DFS、总生存期（OS）和安全性。2017年2月10日至2021年6月17日期间，本研究共筛选49例患者，入组36例患者。其中，1例患者拒绝接受治疗，1例患者在治疗后影像学检查显示视网膜疾病。最终，疗效分析纳入了34例患者，其中，28例（82.4%）患者接受了手术切除。患者在术前和术后各接受3个周期的化疗联合免疫治疗，术前额外接受一个周期的帕博利珠单抗，此外，术后化疗联合免疫治疗之后接受额外3个周期的帕博利珠单抗（卡培他滨，625mg/m2，口服，每日两次，持续21天；奥沙利铂，130mg/m2，静注；帕博利珠单抗，200mg，静注；表柔比星，选择性，50mg/m2）。
结果显示，34例患者可评价疗效，其中位年龄为65.5岁；23例（67.6%）为男性，11例（32.4%）为女性；5例（14.7%）为亚洲人；5例（14.7%）为非洲人群或非裔美国人，22例（64.7%）为高加索人群，剩下2例（5.9%）未知；28例（82.4%）接受手术切除；24例（70.6%）患者的PD-L1 CPS数据可用。28例（82.4%）患者接受dMMR/MSI检测，3例判定为dMMR/MSI-H。
抗肿瘤活性方面，在疗效可评价的患者中，7例（20.6%）达到pCR；其中，6例（17.6%）接近pCR，8例（23.5%）部分缓解。基线水平时PD-L1 CPS≥1的患者有21例，pCR为23.8%；CPS≥10的患者有12例，pCR为33.3%。PD-L1 CPS＜1的1例（25.0%）和dMMR/MSI-H的1例（33.3%）患者达到pCR。在疗效可评价的患者中，16例基线时RECIST可评估，其中，10例（62.5%）达到影像学缓解，包括2例完全缓解。基线时接受内镜超声检查的25例患者中，9例（36.0%）为淋巴结阴性，其中，有4例（44.4%）达到pCR；而在16例初始淋巴结阳性患者中仅有2例（12.0%）达到pCR。接受手术切除的患者中有22例（78.6%）为淋巴结阴性。总体而言，27例（79.4%）患者完成了新辅助COP方案并接受了手术。R0切除率（包括pCR患者）为96.4%。
截止2023年2月28日，删失患者的中位随访时间为35.2个月。12例患者出现删失事件，包括3例无进展死亡（2例手术前，1例因手术并发症所致），2例在治疗停止后死亡，7例进展或复发（其中3例死亡）。5例患者为手术期间或手术前进展。在接受手术切除的患者中，4例（14.3%）出现疾病复发。中位DFS及OS尚未达到。疗效可分析患者的2年DFS率为67.8%，2年OS率为80.6%。
安全性方面，在治疗期间，研究者共观察到3例5级事件，1例胃出血（90岁）、1例胃穿孔（81岁），均可能与治疗相关；1例为由手术并发症导致的心脏骤停（77岁）。安全性分析共纳入35例患者，20例（57.1%）发生了≥3级治疗相关不良事件，12例（34.3%）发生了≥3级免疫相关不良事件。除腹泻外，化疗中添加帕博利珠单抗并未导致任何新的或增加的治疗相关不良事件。
由此，研究者得出结论：该研究是首个证实围手术期CAPOX联合帕博利珠单抗（COP方案）而后帕博利珠单抗维持治疗在可切除、G/GEJAC患者中表现出具有前景的抗肿瘤活性，该方案值得进一步研究加以探索。
研究解读：瑕不掩瑜，未来可期
本研究为围手术期化疗联合PD-1单抗治疗局晚期G/GEJAC提供了疗效证据。纵向来看，FNCLCC/FFCD试验4中，氟尿嘧啶联合顺铂治疗患者的pCR为3%；NEO-CLASSIC试验5中，卡培他滨联合奥沙利铂（CAPOX）治疗患者的pCR为6.3%；FLOT4试验6中，表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶（ECF/ECX）治疗患者的pCR为6%，多西他赛+奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶（FLOT）治疗患者的pCR为15%。本研究中，围手术期COP方案而后帕博利珠单抗维持治疗患者的pCR达到了20.6%，尽管不同时期不同类型的研究数据进行比较时需谨慎，但这一数据仍是令人欣喜的。除此之外，在RECIST可评估的患者中，影像学缓解率为62.5%，与CAPOX（50%）、FLOT（45.6%）数据类似。添加PD-1单抗与PD-L1高表达患者的病理学退缩具有相关性，这一结论与DANTE研究的中期结果7一致。
同时，该研究亦具有一定局限性，包括：非随机设计、患者数量较少、缺乏基线腹腔镜分期等。
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