在全球范围内，食管癌的发病率和致死率一直居高不下。中国是食管癌的高发区，新增病例和死亡病例均占全球一半以上，我国食管癌患者存在巨大的未满足的治疗需求，亟待更有效、安全的创新治疗方案。近年来，随着免疫药物的发展，免疫治疗已经成为食管癌的标准治疗，并被写入指南。中国学者也在食管癌免疫治疗、全线管理上进行了一系列有意义的探索。近期，替雷利珠单抗单药治疗食管鳞癌的适应症于欧洲获批，其优秀的疗效和安全性数据，得到了国际上的普遍认可，彰显了中国创新药的蓬勃力量。
【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科许建萍教授进行专访，介绍我国食管癌疾病诊疗发展的现状及趋势。
本期特邀专家—许建萍 教授
有丰富的肿瘤内科临床实践及科研、教学经验，对肺癌、食管癌、胃癌、大肠癌、胸腺肿瘤等常见恶性肿瘤的化疗、靶向治疗及免疫治疗有丰富的经验
参与多项国际或国内多中心抗肿瘤新药的I-IV期临床研究，发表核心期刊论文及SCI论文30余篇
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会常务委员
中国初级卫生保健基金会结直肠癌专业委员会常务委员
中国人口文化促进会肿瘤患者关爱工作委员会第一届委员会常务委员
中国老年学和老年医学学会老年康复医学分会常务委员
北京中西医结合学会第一届胸科专业委员会
常务委员北京整合医学学会结直肠肿瘤分会第一届常务委员
北京肿瘤防治研究会临床研究和管理专业委员会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤免疫治疗学分会委员
海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫专业委员委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌专家委员会
委员中国临床肿瘤学会（CSCO）肉瘤专家委员会
委员中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业委员会
委员国家癌症中心国家肿瘤质控中心食管癌质控专家委员会委员
北京癌症防治学会食管癌防治专业委员会委员
北京肿瘤学会肺癌专业委员会委员
北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会内科学组委员
北京肿瘤防治研究会/绿荫沙龙肿瘤研究协作组第一届委员
世界华人肿瘤医师协会胸部肿瘤专业委员会委员
中国医师协会肿瘤医师分会第二届委员会食管癌学组委员
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会第一届委员会并发症管理专业委员会（学组）委员
中国民间中医医药研究开发协会肿瘤防治专业委员会常务委员
北京肿瘤学会重症医学专业委员会委员
北京生理科学会危重病医学专业委员会肿瘤组委员
中国女医师协会第二届医院建设与管理专业委员会委员
朝阳区公共卫生管理委员会朝阳区健康素养讲师团讲师
《JCO中文版-免疫专刊》编委《肝癌电子杂志》编委《中华结直肠疾病电子杂志》审稿专家
高质量研究助力替雷利珠单抗突破食管癌治疗瓶颈
许建萍教授：食管癌属于临床上较为常见的消化系统恶性肿瘤，根据世界卫生组织发布的最新报告显示，2020年中国食管癌新发病例约32万，死亡病例达30万，均占到全球发病的一半以上[1]。由于早期生长隐匿，患者往往一经确诊就已是中晚期。食管癌治疗上也非常棘手：它的解剖位置纵跨颈部、胸腔和腹腔，外科手术难度大、风险高、手术消化道重建难；内科药物治疗的种类也很单一，在过去50年间，化疗占据了重要地位，但有效率较低，靶向进展缓慢，直到免疫治疗开启了新的治疗时代[2]。对于晚期食管鳞癌，免疫联合化疗已经成为一线治疗的优选方案，可较化疗显著延长患者OS。
替雷利珠单抗之所以在免疫药物中一骑绝尘引领“出海”浪潮，主要得益于全球多中心研究RATIONALE 302[3]的创新设计和杰出数据。这是一项随机、开放性、多中心的全球临床3期试验，旨在比较替雷利珠单抗单药和研究者选择的化疗在不可切除、局部晚期或转移性ESCC患者二线治疗时的有效性和安全性。结果显示，无论是总人群还是PD-L1高表达（TAP≥10%）人群，替雷利珠单抗治疗患者的总生存（OS）均较化疗患者显著延长（8.6 vs 6.3个月；10.3个月 vs 6.8个月），死亡风险分别降低30%和46%，并在所有预定义的亚组中观察到一致的生存获益。同时，客观缓解率（ORR）达20.3%，也就是说，有超过五分之一的患者用药后肿瘤缩小达30%以上，可谓成绩亮眼。此外，替雷利珠单抗的安全性良好，不良反应的发生率较化疗组更低。
值得一提的是，RATIONALE 302是一项立足中国、面向全球的临床研究，512例入组患者中，有近一半是中国患者，亚洲其他国家患者占到了20%-25%，欧美国家患者占比25%——这种比例完美契合了食管癌的全球分布，使研究结果更加客观科学，也能充分反映出中国和全球患者的用药效果。研究结果也表明，无论食管鳞癌患者一线治疗如何，无论来自欧美、亚洲其他国家还是中国，替雷利珠单抗均能够为全球各地区食管鳞癌患者带来显著临床获益。
高品质源头创新解构“出海”密码
许建萍教授：据悉，美国FDA已受理替雷利珠单抗的一项上市许可申请，用于一线治疗不可切除的局部晚期、复发或转移性的ESCC患者。根据《处方药使用者付费法案》（PDUFA），FDA预计将在2024年下半年对该项申请做出决议。本次向FDA提交的新适应症上市许可申请是基于RATIONALE 306研究[4](NCT03783442)先前公布的结果。RATIONALE 306是一项全球、随机双盲、安慰剂对照的3期临床研究，评估了替雷利珠单抗联合化疗用于晚期或转移性ESCC患者一线治疗的疗效和安全性。研究共纳入649 例随机患者，其中486 例来自亚洲，370 例来自中国。主要研究终点为总生存期（OS）。
2022年欧洲肿瘤内科学会世界胃肠道肿瘤大会（ESMO-WCGI）上，RATIONALE 306研究公布的结果显示，替雷利珠单抗联合化疗可显著延长患者的中位OS （17.2个月 vs 10.6个月），且OS获益在PD-L1评分≥10%的患者（16.6个月 vs 10.0个月）和PD-L1评分<10%的患者（16.7个月vs 10.4个月）中均可见。次要终点方面，替雷利珠单抗联合化疗较单纯化疗延长中位无进展生存期（PFS） 1.7个月（7.3个月 vs 5.6个月）[5]。
2022 ESMO亚洲年会（ESMOAsia）报道了RATIONALE 306研究亚洲亚组的数据，替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗组中位OS分别为18.3 个月vs 11.5个月，中位PFS分别为7.2 个月vs 5.6个月[6]，与全人群结果一致。
2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上，RATIONALE 306研究公布了中国人群研究结果，替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗组中位OS分别为16.6 个月vs 11.2 个月，中位 PFS分别为 8.3 个月vs 5.6 个月，且安全性可控[7]，与已发表的总体人群结果保持一致。
替雷利珠单抗能够在诸多PD-1单抗中脱颖而出，是因为其在结构和功能上具有以下优势：首先，替雷利珠单抗Fab段与PD-1结合面大，并与PD-1的亲和力高于同类抗体，所以可以更大程度阻断PD-1与PD-L1的结合。并且解离速度更慢，能够发挥持久阻断作用；其次，替雷利珠单抗Fc段经过独特改造，去除了自身与巨噬细胞表面FcγR结合的能力，避免了ADCP效应（抗体依赖的细胞介导的吞噬作用）导致的T细胞消耗；第三，半衰期长，替雷利珠单抗半衰期约为26天。既往研究表明，半衰期越长，抗肿瘤活性越强。替雷利珠单抗半衰期达到了同类药物最高，预示了其良好的抗肿瘤活性；第四，抗肿瘤活性强。替雷利珠单抗的IC50、EC50 达到同类药物最低范围，具有良好抑瘤作用。同时，对比同类药物，替雷利珠单抗显示出更强的促进IFN-γ和IL-2分泌的作用，提示进一步增强T细胞的抑瘤效果。
食管癌免疫治疗势头正劲，未来行向何方？
许建萍教授：近年来，免疫治疗不断取得突破，在食管癌治疗中也占据越来越重要的地位。但免疫治疗之路上还有诸多问题尚无结论，仍需继续深入研究，积累更多的临床数据。
局部晚期食管癌的治疗主要有可切除（手术）和不可切除（根治性放化疗）两种治疗模式，然而单一手术治疗后患者中位OS不高。随着免疫治疗的出现，人们开始探索术前新辅助治疗加入免疫治疗是否可进一步延长患者生存。多项临床研究显示，术前新辅助放/化疗相比单一手术可延长局部晚期食管癌患者的无病生存期（DFS），提高整体生存率，降低死亡风险。CROSS研究[8]显示，相比单一手术治疗，术前新辅助放化疗可延长患者OS，奠定了同步放化疗在新辅助治疗中的地位。总体来看，新辅助治疗有助于提高手术成功率，目前有关免疫新辅助的探索研究多数处于Ⅰ/Ⅱ期阶段，局部晚期食管癌的免疫新辅助治疗仍有许多问题需要解决。免疫新辅助治疗为食管癌的治疗提供了一个新的选择，未来值得期待。
伴随着食管癌免疫治疗的强势崛起，免疫治疗也不断向精准迈进，而精准治疗的实现离不开各类临床生物标记物。PD-L1是常见的免疫生物标记物，PD-L1表达水平评估在目前临床研究中应用最为广泛。除了PD-L1以外，肿瘤突变负荷（TMB）、高微卫星不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）以及一些肿瘤免疫微环境的指标也是常用的免疫治疗标志物，尽管这些标志物在肺癌中的预测效果很好，但在食管癌中却并不明确。因此，在食管癌的精准治疗方面，选择合适的生物标志物，挑选出免疫治疗的优势获益人群，未来还需要更多的探索。
食管癌一线免疫治疗中，免疫联合化疗结果表现出了一致的获益，但免疫治疗仍有很多细节问题需要更多的循证医学证据和实践经验不断积累，如与免疫治疗相联合的药物选择、药物剂量、用药周期等。此外，免疫联合靶向治疗、“双免疫治疗”等更豪华的组合阵容也在不断探索，这些都是当前和未来的热点，开展了很多相关的临床研究。期待未来公布更多的研究证据，为临床提供更多的治疗选择。
[1]Latest global cancer data: Cancer burden rises to 19.3 million new cases and 10.0 million cancer deaths in 2020. Retrieved Dec 16, 2020, from https://www.iarc.fr/fr/news-events/latest-global-cancer-data-cancer-burden-rises-to-19-3-million-new-cases-and-10-0-million-cancer-deaths-in-2020/
[2]中华人民共和国国家卫生健康委员会. 食管癌诊疗指南（2022年版）.
[3]Shen L, Kato K, Kim SB, et al. Tislelizumab Versus Chemotherapy as Second-Line Treatment for Advanced or Metastatic Esophageal Squamous Cell Carcinoma (RATIONALE-302): A Randomized Phase III Study. J Clin Oncol. 2022;40(26):3065-3076.
[4]Yoon H, Kato K, Raymond E, et al. Lba-1 RATIONALE-306: Randomized, global, placebo-controlled, double-blind phase 3 study of tislelizumab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCC). Ann Oncol 2022;33:S375.
[5]Yoon H, Kato K, Raymond E, et al. Lba-1 RATIONALE-306: Randomized, global, placebo-controlled, double-blind phase 3 study of tislelizumab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCC). Ann Oncol 2022;33:S375.
[6]Kato K, Yoon H, Raymond E, et al. 70o randomized, global, phase III study of tislelizumab (TIS) + chemotherapy (chemo) vs chemo as first-line (1L) therapy for advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) (RATIONALE-306): Asia subgroup. Ann Oncol 2022;33:S1458.
[7]ZhiHao Lu, et al. Randomized， global， phase 3 study of tislelizumab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma （RATIONALE-306）: China subgroup analysis. 2023 AACR, CT076 / 4.
[8]Eyck BM, van Lanschot JJB, Hulshof MCCM, et al. Ten-Year Outcome of Neoadjuvant Chemoradiotherapy Plus Surgery for Esophageal Cancer: The Randomized Controlled CROSS Trial. J Clin Oncol. 2021 Jun 20;39(18):1995-2004.
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