随着科学技术的发展，以程序死亡受体1（PD-1）抑制剂为代表的免疫治疗改写了食管癌的治疗格局，为患者带来了显著获益。替雷利珠单抗作为目前国内获批适应症最多的PD-1抑制剂，势头不容小觑。乘胜逐梦国际，2023年9月，替雷利珠单抗单药治疗食管鳞癌的适应症于欧洲获批，其优秀的疗效和安全性数据，得到了国际上的普遍认可，彰显了中国创新药的蓬勃力量。近日，替雷利珠单抗食管癌一线适应症被纳入2024年国家医保目录，极大提高了药物可及性，为更广大食管癌患者带来福音。
【肿瘤资讯】特邀江苏省南通市肿瘤医院内科主任杨磊教授进行专访，介绍了国产原研创新药替雷利珠单抗以高品质、亲民价格的优势必将改写食管癌治疗困境。
本期特邀专家—杨 磊 教授
南通市肿瘤医院内科科主任
南通市肿瘤医院临床试验机构肿瘤专业负责人
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专委会常委委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌专委会委员
江苏省医学会化疗及生物治疗委员会委员
江苏省抗癌协会生物标志委员会委员
南通市抗癌协会康复与姑息治疗委员会主任委员
南通市医学会化疗与生物治疗委员会副主委
南通市医学会内科分会委员
2011年-2012年美国MD Anderson Cancer center高级访问学者
2019年日本庆应义塾大学医学院高级访问学者
主持二项国家自然科学基金及多项省市级科研课题
多次获得江苏省及南通市科技进步奖和新技术引进奖
食管癌免疫治疗全局观有望突破治疗瓶颈
杨磊教授：据2020年全球癌症统计报告显示，我国食管癌发病和死亡例数均居全球首位[1]。食管癌发病有区域性的差异，与欧美国家患者以食管腺癌为主不同，中国95%左右的患者为食管鳞癌，生物学特点、治疗上存在差异，且患者一经确诊即已到晚期或发生转移，死亡率高、总体预后极差[2]。近几十年食管癌内科治疗手段仅有化疗，但由于食管癌对化疗不敏感，整体疗效仍有待突破。直到免疫检查点抑制剂在实体瘤全面应用，免疫治疗不断探索其在食管癌领域的治疗价值，并不断获得成功，极大地提升了食管癌综合治疗水平，为患者增强治疗信心。
回溯食管癌近年来免疫治疗进展，KEYNOTE-181研究[3]全球首次证实免疫单药二线治疗食管癌相比单药化疗的优越性，开启了食管癌免疫治疗的新阶段。随后，ATTRACTION-3[4]、ESCORT[5]、RATIONALE 302研究[6]的结果进一步提供了食管癌二线治疗新的循证医学证据。此外，近几年还公布了多项免疫+化疗一线治疗战胜传统双药化疗的优势研究，如KEYNOTE-590研究[7]首次将免疫治疗从晚期二线推进到一线治疗，突破了近50年来晚期食管癌一线治疗以化疗主导的治疗瓶颈，奠定了食管癌免疫联合化疗的一线治疗标准。RATIONALE 306研究[8]是另一项由中国学者牵头开展的全球多中心重磅研究，研究表明，替雷利珠单抗联合化疗总生存（OS）及无进展生存时间（PFS）获益更优，达历史高值，突破了当前免疫联合化疗一线治疗食管鳞癌的研究数据，且可不受化疗方案影响。关于局晚期食管癌，对于可切除手术的患者指南中更多推荐行新辅助治疗。近年来食管癌围术期免疫治疗的探索也成为新的研究热点。TD-NICE研究[6]是一项探索替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗可切除食管鳞癌的Ⅱ期研究。该研究结果表明，替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗食管鳞癌，病理显著缓解（MPR）率高达72%，病理完全缓解（pCR）率达到了50%，降期率为75%，期待后续完善大型Ⅲ期临床研究进一步验证，相信必将在未来改写临床治疗格局。
但不可否认，相比肺癌等其他瘤种，现有研究为患者带来的生存获益仍有很大提升空间，这就需要我们在现有化免联合治疗模式基础上探索更多可能性，如化免联合基础上联合靶向或免疫治疗药物、免疫联合靶向治疗、“双免疫治疗”等更豪华的组合阵容，期待这些问题在未来公布更多的研究证据，为提升食管癌患者的治疗疗效提供更多选择。此外，食管癌的治疗难点在于原发性和继发性耐药，很多创新药企针对耐药人群开展探索，但目前还没有定论。以及“去化疗”也将是未来食管鳞癌一线治疗的重要探索方向，诸多研究仍在开展中，值得期待。
替雷利珠单抗立足源头创新，
全球化之旅正式起航
杨磊教授：近年来，随着国内创新药产业的蓬勃发展，国际化已成为国内医药企业实现战略发展目标的必由之路。北京时间2023年9月19日，替雷利珠单抗正式获得欧盟委员会批准，作为单药用于治疗既往接受过含铂化疗的不可切除、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌的成人患者。替雷利珠单抗作为首个“出海”成功的国产PD-1，打响了自研PD-1开拓国际市场的第一枪。
本次获批主要基于RATIONALE 302研究[6]的出色结果。与同类研究相比，RATIONALE 302更体现了“中国特色”，主要包含3个方面：首先，人群覆盖具有全球性，中国患者占比近50%，西方国家和亚洲其他国家人群分别占比20%以上，入组人群分布与全球食管癌流行病学特征分布高度一致，兼顾了东西方食管癌临床亚型差异，同时全球多中心临床数据对于海外评审机构认可研究结果发挥着重要作用。其次，临床研究选择的药物要覆盖全球临床实践，即在选择联合治疗方案和对照方案时需综合考虑中国以外地区的临床实践现状。再者，RATIONALE 302研究由中国学者牵头，结果在来自中国、韩国、欧洲和北美的10个国家的132个中心的亚组中均得到了验证，充分显示了替雷利珠单抗普适性的临床价值。
当然，临床上的良好表现当然也不仅取决于试验设计，药物本身的品质更为重要。替雷利珠单抗是全球首个经过Fc段改造的PD-1单抗，其结构优势使它拥有更好的潜在抗肿瘤效果，在强化疗效的同时避免了由此引发的不良反应。这也是它在各实体瘤适应症的获批过程中一路乘风破浪，并获得海外评审机构认可的重要原因之一。
尽管近年来我国生物医药领域创新取得了显著进步，但我国与发达国家在原始创新能力上存在的差距依然不容回避。我国创新药企仍要以临床需求为导向，以源头创新药物为目标，推动更多具备差异化、高质量的全球多中心研究，突破底层技术和原创性，实现我国生物医药产业核心力质的飞跃。
全面可及，
替雷利珠单抗全方位惠及更多肿瘤患者
杨磊教授：替雷利珠单抗在海外上市，意味着其疗效与安全性真正做到了与国际标准接轨，为患者注入了一剂“强心针”；将中国原研产品造福于全球的食管癌患者，也体现了我国制药企业的社会责任。除却药物品质，提升药物可及性、满足更广泛肿瘤患者的临床需求同样至关重要，是制药企业始终重要的功课。
截止目前，替雷利珠单抗已获批了11项适应症，不仅实现了肺癌免疫治疗的“大满贯”，同时在其他实体瘤适应症中也斩获颇丰，是目前国内获批适应症最多的PD-1抑制剂。价格方面，经过多轮医保降价，替雷利珠单抗2023年的价格调整为1377.5元/100mg，此价格较2019年上市之初10688元/100mg的价格，已累计降低了87%！真正践行了替雷利珠单抗「全面可及，国际品质」的企业良心。
新版医保目录执行后，多个国产PD-1抑制剂公布了最新价格，肿瘤患者的免疫治疗费用大幅下降。替雷利珠单抗再次降价并新增肺癌、肝癌医保报销适应症，充分减轻患者经济负担。预计在2024年，替雷利珠单抗将获批胃癌全人群一线适应症，并有望纳入医保，这必将为更多中国胃癌患者带来疗效与安全性更优的治疗方案。
杰出的疗效，泛瘤种的获批适应症，再加上亲民的价格，具备这三项优势的替雷利珠单抗正以全方位优势帮助更多中国患者。据百济神州方面的数据显示：迄今为止，全球超过75万患者使用过替雷利珠单抗。
[1] Latest global cancer data: Cancer burden rises to 19.3 million new cases and 10.0 million cancer deaths in 2020. Retrieved Dec 16, 2020, from https://www.iarc.fr/fr/news-events/latest-global-cancer-data-cancer-burden-rises-to-19-3-million-new-cases-and-10-0-million-cancer-deaths-in-2020/
[2] 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 食管癌诊疗指南（2022年版）.
[3] Takashi Kojima, Manish A Shah, Kei Muro, et al. Randomized Phase III KEYNOTE-181 Study of Pembrolizumab Versus Chemotherapy in Advanced Esophageal Cancer[J].J Clin Oncol. 2020;38(35):4138-4148.
[4] Kato K, Cho BC, Takahashi M, Okada M, Lin C-Y, Chin K, et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced oesophageal squamous cell carcinoma refractory or intolerant to previous chemotherapy (ATTRACTION-3): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019;20(11):1506–17 doi 10.1016/s1470-2045(19)30626-6.
[5] Jing Huang, Jianming Xu, Yun Chen，et al.Camrelizumab versus investigator’s choice of chemotherapy as second-line therapy for advanced or metastatic oesophageal squamous cell carcinoma (ESCORT): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 study.The Lancet Oncology. DOI: 10.1016/ S1470- 2045(20)30110-8.
[6] Shen L, Kato K, Kim SB, et al. Tislelizumab Versus Chemotherapy as Second-Line Treatment for Advanced or Metastatic Esophageal Squamous Cell Carcinoma (RATIONALE-302): A Randomized Phase III Study. J Clin Oncol. 2022;40(26):3065-3076.
[7] Jean-Philippe Metges, et al. First-line pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy in advanced esophageal cancer: Longer-term efficacy, safety, and quality-of-life results from the phase 3 KEYNOTE-590 study.2022 ASCO GI.
[8] Yoon H, Kato K, Raymond E, et al. Lba-1 RATIONALE-306: Randomized, global, placebo-controlled, double-blind phase 3 study of tislelizumab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCC). Ann Oncol 2022;33:S375.
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