我国是食管癌高发国家，新发病例和死亡病例均占全球的一半以上，发病形势非常严峻。而且，由于我国与欧美国家食管癌患者的临床亚型不同，形成病因和治疗方面均存在差异。国际上成熟的食管腺癌治疗经验可参照性较弱，亟需针对有中国特色的食管鳞癌的“中国方案”。近日，我国自主研发的PD-1抑制剂替雷利珠单抗单药治疗食管鳞癌的适应症于欧洲获批，其优秀的疗效和安全性数据，得到了国际上的普遍认可，彰显了中国创新药的蓬勃力量。
【肿瘤资讯】特邀江苏省盐城市第一人民医院肿瘤科陈平教授进行专访，畅谈国产创新药海外获批进一步改写了食管癌疾病诊疗格局，开启“出海”新时代。
本期特邀专家—陈 平 教授
盐城市第一人民医院肿瘤科主任医师
中国抗癌协会食管癌专业委员会委员
中国抗癌协会原发灶不明专业委员会委员
江苏省抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会副主任委员
江苏省老年医学会肿瘤学分会副主任委员
江苏省化疗与生物治疗专家委员会委员
江苏省医师协会肿瘤化疗与生物治疗医师分会常委
江苏省中西医结合学会肿瘤分会常委
江苏省康复医学会肿瘤康复主委会委员
江苏省淋巴瘤专家委员会常委
盐城市化疗与生物治疗专家委员会主任委员
盐城市抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员
盐城市转化医学副主任委员
从我国食管癌治疗现状看未来研究趋势
陈平教授：我国是食管癌大国，根据2020年的最新数据，新发病例和死亡病例均占全球的一半以上，发病形势非常严峻[1]，发病率和死亡率也持续居所有恶性肿瘤前列。虽然近年来发病率和死亡率均呈下降趋势，但依旧是威胁我国居民健康的主要恶性肿瘤。我国食管癌的组织学类型绝大部分为鳞状细胞癌，好发于食管中段及上段，往往需要进行食管大切除手术，患者术后生活质量和预后均较差。
既往多以放化疗或姑息治疗为主，生存获益有限，一般5年生存率不足15%[2]。近年来，靶向治疗发展突飞猛进，然而由于食管癌本身的特殊性，目前还未找到食管癌比较特异的靶点，更没有找到针对靶点的相关药物。如今，伴随着免疫治疗的发展，国内外指南在一系列临床研究的基础上，对食管癌的免疫治疗生物标志物检测、免疫治疗的应用予以指导推荐，免疫治疗已然成为当下食管癌治疗的基础方案之一，为患者争取了更多生存获益。近年来，食管癌领域的免疫治疗进展呈现百花齐放的态势，在二线、一线、围术期、治疗领域均带来了强势进展，免疫治疗已经成为食管癌患者的重要治疗选择。尤其对于晚期食管鳞癌，免疫联合化疗为食管癌的治疗增添了新方案，已经成为一线治疗的首选方案。
在食管癌的系统治疗中，无论是临床指南还是临床实践，免疫治疗已然成为当下食管癌治疗的优选方案，但距离充分满足临床需求尚有较大空间。展望未来，食管癌免疫治疗以下领域必将带来无限可能。
已有多项食管癌一线免疫治疗的III期研究取得阳性结果，成功改写了指南，使免疫治疗成为食管癌一线治疗的基础选择之一。在免疫治疗群雄逐鹿的时代，一线免疫治疗如何决策？如何选取优势治疗人群、优选免疫治疗的“黄金搭档”？这些都需要我们进一步探索。
食管癌一线免疫治疗中，免疫联合化疗结果表现出了一致的获益，但免疫治疗仍有很多细节问题需要更多的循证医学证据和实践经验不断积累，如与免疫治疗相联合的药物选择、药物剂量、用药周期等。此外，免疫联合靶向治疗、“双免疫治疗”等更豪华的组合阵容也在不断探索，期待未来公布更多的研究证据，为临床提供更多的治疗选择和探索方向。
在食管癌围术期治疗中，诸多新辅助免疫治疗研究大刀阔斧开展，越来越多的数据初步证实了食管癌围术期免疫治疗的可行性。然而目前的免疫治疗尚无明确的标准方案，到底还有谁能够率先突围？令人充满期待。
替雷利珠单抗全线布局，
为食管癌患者带来全面获益
陈平教授：近年来，免疫治疗已经成为了食管癌一线治疗的标准疗法，同时正不断向局晚期及围术期食管癌的治疗领域延伸探索。9月19日，替雷利珠单抗正式获得欧盟委员会批准，作为单药用于治疗既往接受过含铂化疗的不可切除、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌的成人患者。我们从替雷利珠单抗的全线布局看晚期食管癌免疫治疗的部分进展。
二线治疗。2020中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和卡瑞利珠单抗作为晚期食管癌患者的二线治疗方案，标志着我国食管癌治疗进入了免疫时代。RATIONALE 302研究[3]是一项探索替雷利珠单抗单药对比化疗二线治疗食管鳞癌的疗效及安全性的全球性Ⅲ期研究，结果显示无论是总人群还是PD-L1高表达人群，替雷利珠单抗治疗患者的总生存（OS）均较化疗患者显著延长，死亡风险降低，并在所有预定义的亚组中观察到一致的生存获益，且安全性良好。
一线治疗。现今已有多项食管癌一线免疫治疗的III期研究取得阳性结果，成功改写了指南，使免疫治疗成为食管癌一线治疗的基础选择之一。RATIONALE 306研究[4]是一项对比替雷利珠单抗联合化疗 vs 安慰剂联合化疗用于晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）一线治疗的Ⅲ期临床试验。2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上，RATIONALE 306研究公布了中国人群研究结果，替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗组中位OS、中位 PFS均优势明显，且安全性可控。基于该研究结果，FDA已受理替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期ESCC的适应症的上市许可申请，期待结果早日发布。
新辅助治疗。对于可切除的局部晚期食管鳞癌患者，单一手术治疗预后不佳，亟需提高R0切除率、降低复发率及延长总生存。TD-NICE研究[5]是一项探索替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗可切除食管鳞癌的Ⅱ期研究。该研究结果表明，替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗食管鳞癌，病理显著缓解（MPR）率高达72%，病理完全缓解（pCR）率达到了50%，降期率为75%。
总体而言，替雷利珠单抗在食管癌治疗领域，无论是一线治疗、二线治疗还是新辅助治疗领域的探索，还是单药或联合治疗的探索，均得到不错的结果。免疫治疗为晚期食管癌患者提供了更多更优的选择。
替雷利珠单抗立足源创成功打造“出海”新模式
陈平教授：近年来，随着国内创新药产业的蓬勃发展，PD-1赛道内卷激烈。截至2020年9月的最新数据，抗PD1/PDL1单克隆抗体的临床试验有4,400个，其中3,674个处于活跃状态[6]。国际化必然是国内医药企业实现战略发展目标的必由之路，但成功“出海”也不意味着一劳永逸，仍面临以下挑战：
“出海”引领创新研发浪潮：此次替雷利珠单抗的食管癌治疗适应症在欧洲获批上市，代表着国产创新药得到了国际认可，是机遇也是挑战。但不得不承认，我国领先企业的研发能力仍然有限，在加速从制药制造大国转变为全球制药研发竞争力量的同时，中国制药行业仍处于转型的早期阶段。获批只是第一步，让更多的国际专家学者认可替雷利珠单抗的疗效与安全性，是长期待完成的作业。
持续完善临床数据：替雷利珠单抗获得了进入国际视野的机会，也同样会得到更广泛的关注与使用感受反馈，积累更多真实世界的临床用药数据，对于后续深入了解药物特性、疗效、安全性等信息至关重要。
拓宽食管癌研究边界：免疫治疗的发展风起云涌，但仍有较多临床问题待解决。期待替雷利珠单抗持续拓宽食管癌领域研究、使用边界，针对不同病理分期、病理类型、肿瘤进展阶段、联合治疗方案等，以期提升食管癌患者生存获益。
此外，此次替雷利珠单抗海外上市对于国内创新药物出海具有重要的借鉴意义，再次印证了国产创新药出海的检验标准：科学的临床试验设计和优秀的临床试验结果。
研究设计优势：RATIONALE-302研究共入组来自欧洲、亚洲和北美洲11个国家和地区共132个研究中心的513例患者[3]，纳入人群具有全球食管癌流行病学的代表性。在选择联合治疗方案和对照方案时充分考虑中国以外地区的临床实际状况，其高质量研究设计向全球展示了我国原研创新药的质量和中国研究者的科研水平。
研究结果优势：替雷利珠单抗对于既往接受过全身治疗的局部晚期或转移性ESCC患者中的生存获益，在来自中国、韩国、欧洲和北美的10个国家的132个中心的亚组中均得到了验证，充分显示了替雷利珠单抗充足的临床价值，是其成功通过审批上市的重要因素。
替雷利珠单抗欧洲上市将推动国内研究者以临床需求为导向，聚焦肿瘤重点病种，深化多瘤种布局，推动更多具备差异化、高质量的全球多中心研究，从而进一步提高我国的创新药物研发水平。
[1] Latest global cancer data: Cancer burden rises to 19.3 million new cases and 10.0 million cancer deaths in 2020. Retrieved Dec 16, 2020, from https://www.iarc.fr/fr/news-events/latest-global-cancer-data-cancer-burden-rises-to-19-3-million-new-cases-and-10-0-million-cancer-deaths-in-2020/
[2] Doi T, Piha-Paul SA, Jalal SI, et al. Safety and Antitumor Activity of the Anti-Programmed Death-1 Antibody Pembrolizumab in Patients With Advanced Esophageal Carcinoma. J Clin Oncol. 2018;36(1):61-67. doi:10.1200/JCO.2017.74.9846
[3] Shen L, Kato K, Kim SB, et al. Tislelizumab Versus Chemotherapy as Second-Line Treatment for Advanced or Metastatic Esophageal Squamous Cell Carcinoma (RATIONALE-302): A Randomized Phase III Study. J Clin Oncol. 2022;40(26):3065-3076.
[4] Yoon H, Kato K, Raymond E, et al. Lba-1 RATIONALE-306: Randomized, global, placebo-controlled, double-blind phase 3 study of tislelizumab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCC). Ann Oncol 2022;33:S375.
[5] Tislelizumab combined with chemotherapy as neoadjuvant therapy for surgically resectable esophageal cancer: A prospective, single-arm, phase II study（TD-NICE）. Int J Surg. 2022 May 18;103:106680. doi: 10.1016/j.ijsu.2022.106680.
[6] Samik Upadhaya, Svetoslav T Neftelino, Jeffrey P Hodge, et al.Combinations take centre stage in PD1/PDL1 inhibitor clinical trials.Nat Rev Drug Discov. 2021 Mar;20(3):168-169. doi: 10.1038/d41573-020-00204-y.
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