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【大国医者·时代之光】姚元虎教授：中国经验解决全球食管癌难题，替雷利珠单抗实力出众彰显中国责任担当

2023年12月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在当前晚期食管癌的综合治疗中，无论是一线治疗还是二线治疗，免疫治疗均有非常亮眼的表现，目前免疫治疗已经成为食管癌综合治疗的基石。随着越来越多抗肿瘤创新药的问世，国内本土创新药如何破圈扩大国际声量，替雷利珠单抗为我们带来了经典示范。基于RATIONALE-302研究结果，雷利珠单抗单药治疗食管鳞癌的二线适应证在欧洲获批，并且凭借RATIONALE系列研究成就了食管癌治疗新选择，为我国乃至全球食管癌患者带来了无限生机与希望。

【肿瘤资讯】特别邀请到南京医科大学附属无锡人民医院的姚元虎教授，就我国药物研发机构如何提升创新药临床研发效率、中国经验如何更好地解决全球食管癌治疗难题分享精彩看法。

本期特邀专家—姚元虎教授

姚元虎教授

南京医科大学附属无锡人民医院/无锡市人民医院
肿瘤放射治疗科负责人、学科带头人

肿瘤学博士、教授、主任医师、硕士研究生导师
中国核学会辐射研究与应用分会理事
中国老年保健协会肿瘤多学科诊疗分会委员
江苏省医师协会放射肿瘤治疗学医师分会委员
江苏省肿瘤专业质控中心肺癌质控专家委员会委员
江苏省免疫学会放射免疫专业委员会常务委员
无锡市医学会放射肿瘤学分会副主任委员
《CANCER PLUS》编委
江苏省“六大人才高峰”高层次人才
江苏省“333高层次人才培养工程”培养对象
江苏省“卫生拔尖人才”培养对象
获市厅级科技进步奖二等奖2项
《RADIOTHERAPY AND ONCOLOGY》等杂志发表SCI及核心期刊学术论文40余篇，副主编/参编专著4部

提升创新药临床研发效率，

助力本土创新药走向国际舞台

姚元虎教授：创新是灵魂，不论是从创新药角度，抑或是从医疗卫生行业角度。创新药全球化是目前的一大趋势，而中国的药企也将会走向全球。目前PD-1/PD-L1相关药品非常多，中国药企如果要扩大国际化机会，首先需要熟悉国际上创新药的审批机制，包括特别审批、突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批等政策和指导原则，都应深入学习与研究，与时俱进。

第二，需优化国内创新药临床试验的顶层设计。高质量的临床试验，是高效的实现，高效率来源于高质量，而高质量来源于科学的方案设计。倘若没有高质量的试验设计，则最终结果将不会被国际同行所认可。未来，可通过构建科学合理的对照组以及完善的盲法设计；完善细致的疗效评价体系与指标，对免疫药物进行全面的有效性评估；注重安全性评估的广度与深度，建立完善的不良事件监测和报告机制，优化临床试验顶层设计。

第三，重视临床药理学试验（I期研究）。大部分临床研究可在早期临床药理学试验（I期研究），通过科学的方案设计及结果分析提前预警或解决，不至于到II、III期试验时才发现药性方面的严重缺陷，浪费宝贵的时间和钱财。

近期，基于RATIONALE-302研究结果，雷利珠单抗单药治疗食管鳞癌的二线适应证在欧洲获批，这给予了我们很大启示。RATIONALE-302研究^[1]是一项探索替雷利珠单抗单药对比化疗二线治疗食管鳞癌的疗效及安全性的全球性Ⅲ期研究。研究结果显示，无论是总人群还是PD-L1高表达（TAP≥10%）人群，替雷利珠单抗治疗患者的总生存时间（OS）均较化疗患者显著延长（8.6个月 vs 6.3个月；10.3个月 vs 6.8个月），死亡风险分别降低30%和46%，并在所有预定义的亚组中观察到一致的生存获益，且安全性良好，未发生新的不良事件。

与国内其他研究相比，RATIONALE-302研究具有以下特点：一是覆盖人群更广；二是根据地域分层，具有很高的可比性。RATIONALE-302研究是一项全球多中心研究，纳入了来自中国、韩国、欧洲和北美等10个国家132个中心的512例食管鳞癌患者。研究结果显示，每个地区亚组均达到研究终点。由于科学的试验设计，使得RATIONALE-302的研究质量有所保证，并且研究结果可重复，这也是其能够在欧洲获批的原因，而替雷利珠单抗在国际的获批将为全球各地区的食管癌患者带来更多福音。

免疫治疗全线推进改写治疗格局，

挑战依旧仍需积探索新模式

姚元虎教授：食管癌是消化系统常见癌症之一，流行病学数据显示，全球食管癌发病率位列前十，其中超过一半的病例发生在中国，仅在2020年，我国就有30万人死于食管癌，是我国第4大癌症死亡类型^[2]。我国食管癌的流行谱与西方国家存在明显不同，其病理学组织类型百分之八九十为鳞癌，且好发于食管中上段，而西方国家则以腺癌居多；在生活方式上，西方国家食管癌发病多与食管胃反流、肥胖等相关，而我国则主要与吸烟、烟酒、进食过烫食品等相关。在地区分布上，诸如河南、河北、太行山区以及江苏北部地区都是我国食管癌的高发区域。

对于食管癌的治疗，尤其是伴有远处转移的Ⅳ期食管癌，过去只能依赖于化疗药物。近年来随着免疫治疗的兴起与发展，食管癌治疗已经全线进入免疫治疗时代。而免疫治疗在食管癌领域发挥作用也从末线不断向前线探索推进，改写了食管癌整体治疗的格局。目前晚期食管癌一线七大研究证实PD-1单抗联合化疗较单纯化疗可带来显著的生存获益，现已成为晚期食管癌一线治疗的标准。其中，III期临床RATIONALE-306研究^[3]中替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期食管鳞癌的客观缓解率（ORR）为63.5%，疾病控制率（DCR）为89%；中位无进展生存（PFS）达7.3个月，中位OS达17.2个月，生存获益超越历史。

在过去，食管癌一线化疗失败后的二线治疗往往只能选择单药化疗药物，如今RATIONALE-302研究已经证实免疫单药与单药化疗相比能够为患者带来OS获益。目前二线免疫单药治疗已经成为晚期一线治疗失败食管癌患者的新选择。

尽管免疫治疗为食管癌患者带来了无限生机与希望，但无论一线联合还是二线单药，其疗效仍然存在一定的局限，未能完全满足临床需求，后续还需积极探索新的治疗模式，如靶向治疗与免疫治疗联合、免疫治疗与局部治疗的联合等。期待新的联合治疗模式能够更好地缓解患者的病痛，为患者带来更长的生存获益。此外，在免疫治疗时代，生物标记物也是临床研究的一大热点，如何从总体人群中区分对免疫治疗更好的应答者，未来还需进一步探索，这也是精准治疗时代需要解决的问题之一。

替雷利珠单抗出海领航绽放异彩，

实力出众彰显中国责任担当

姚元虎教授：虽然我国是世界上食管癌第一高发的国家，但在过去我们并没有自己的诊疗指南，而是多遵循国外指南。随着食管癌诊疗技术的发展以及新药的不断创新，我们愈加迫切需要自己的药物与自己的指南。目前免疫治疗已经为食管癌患者带来了显著生存改善，即使是晚期患者也有望通过免疫治疗获得长期生存。我国食管癌发病特征与欧美国家不同，这也对国内食管癌治疗提出了更大的挑战。以国产PD-1单抗替雷利珠单抗为代表的免疫治疗目前已获批食管鳞癌一线及二线治疗适应证，改写了我国食管癌的治疗格局。其成功“出海”，积极推动了我国食管癌治疗领域的发展与进步。目前上市及在研的国产免疫药物非常多，希望国内药企能够积极开展高质量、高标准的Ⅲ期随机临床研究，获批更多适应证。而替雷利珠单抗国际获批成功，也是我国研究者数十年心血累积的结果，也标志着我国临床研究正不断得到国际同行的认可。

国产创新药的不断发展，实际上也有力减轻了我国民众的经济负担，为其健康带来了实际利益。替雷利珠单抗除外在晚期食管癌一线和二线硕果累累，其目前也在局晚期不可切除食管癌的根治性及围术期治疗中不断探索。期待相关数据的公布，能让我们以更大样本量、更优异的临床结果及更丰富的治疗经验指导食管癌的临床实践。未来，我国还应以自主研发的创新药积累更多中国数据和临床经验，发出中国的声音；同时，临床诊疗应更加规范化、精准化，以期向国际同行展示中国风采。此外，还应开展更多针对全球人群的食管癌临床研究，助力我国创新药出海启航，同时进一步探索生物标记物的预测和预后价值，以便区分有效治疗人群。

雪中送炭创造生命奇迹，赠人玫瑰手有余香

姚元虎教授：作为一名从医二三十年的临床老医生而言，首先我非常感谢过去我所经历的那些患者。正是因为患者的理解与支持，才能够让临床医学得以更好的发展。实际上我所接触的免疫治疗的食管癌患非常多，不论是参与晚期食管癌一线及二线的 RATIONALE-302研究、RATIONALE-306研究，还是治疗局部晚期食管癌的RATIONALE-311等研究，都给我留下了深刻印象。总体而言，替雷利珠单抗由于结构设计上较为合理，其在临床使用过程中毒副反应相对较小，并且高效。

过去，食管癌被称为一种“穷病”，彼时我国经济并不发达，老百姓日常进食腌制食品等饮食不合理、不规律的情况非常多见，这些均是可能导致食管癌高发的因素，诚然亦有其他物理、化学、生物及感染等各种因素。早先我接诊过一个家庭贫困的晚期食管癌患者，当时一线尚无免疫治疗药物可供选择，后续很快出现进展。虽然二线亦有国外进口的PD-1产品，但高昂的费用让患者望而却步。幸运的是该患者勇敢加入了二线RATIONALE系列研究，免疫单药应用后疗效非常好，不仅神奇地控制了原发灶，并且转移灶也得到了很好的控制。此外，该临床研究还为患者提供了免费的治疗药物、免费的随访检查。因此，对于晚期无药可医、目前没有标准治疗路径的肿瘤患者，强烈建议加入设计合理的临床研究，这不仅能为患者及其家庭带来获益，也能为促进医学技术进步贡献自己的力量。在此，我也再一次感谢那些积极参与临床研究的患者及其家属，感谢你们的信任与理解，给与临床医学进步莫大的支持。

令人欣喜的是，在2023年《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》中替雷利珠单抗成功续约并新增2项适应证纳入国家医保药品目录，一是联合氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于PD-L1高表达的局部晚期不可切除的或转移性的胃或胃食管结合部腺癌的一线治疗；二是联合紫杉醇和铂类药物或含氟尿嘧啶类药物和铂类药物用于不可切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌的一线治疗。此次替雷利珠单抗食管癌一线适应证的获批将会极大减轻我国食管癌患者的经济负担，为患者带来更好的治疗体验。

参考文献

[1] Shen L, et al. Tislelizumab versus chemotherapy as second-line treatment for advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (RATIONALE-302): a randomized phase iii study[J]. J Clin Oncol,2022 Sep 10;40(26):3065-3076.
[2] IRAC.2020年全球癌症负担报告.
[3] Xu J, et al. Tislelizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy as first-line treatment for advanced or metastatic oesophageal squamous cell carcinoma (RATIONALE-306): a global, randomised, placebo-controlled, phase 3 study[J]. Lancet Oncol, 2023 May;24(5):483-495.

责任编辑：肿瘤资讯-Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-LC