由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）研究。在今年的ASCO大会上，来自Arizona大学癌症中心的Rachna T. Shroff教授分享FGFR在血液系统、恶性肿瘤和实体瘤治疗中的应用。第214期十邑论坛将邀请福建省肿瘤医院赵珅教授对这些进展予以解读和分享。
腹部肿瘤内科副主任医师
福建省抗癌协会癌痛专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
福建省抗癌协会肿瘤心理专委会委员兼秘书
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员
临床研究多次在国际会议ASCO GI、ASCO、ESMO以壁报及口头形式展示。同时在重度癌痛止痛治疗方面治疗，获得2022年福建省抗癌协会科技奖。积极关注肿瘤领域新进展的传播，在福建省抗癌协会支持下每周在肿瘤资讯十邑论坛专栏及4个微信平台传播国际肿瘤新进展知识，获得好评。主持生自然科学基金、省卫生计生委等多项课题项目，参与多项全国多中心临床研究。在SCI源期刊、国内核心期刊发表论文数十篇。
众所周知，成纤维细胞因子生长因子受体（FGFR）通路的激活可以导致肿瘤的发生、进展和转移。因此，FGFR已成为肿瘤治疗领域一个非常重要的靶点。当前，在非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）、肝内胆管癌以及胃肠道肿瘤、尿路上皮癌等，都已经在进行相关药物的研发。当然，FGFR的激活，具备多种形式，包括：突变、扩增和融合。因此，在使用FGFR抑制剂进行治疗时，需要充分了解靶向治疗的作用机理。
培美替尼可以给FGFR融合的难治性肝内胆管癌患者带来可观ORR
以肝内胆管细胞癌为例，由于该肿瘤具备复杂的分子结构，因此，已成为一个精准肿瘤治疗的模型。既往认为肝内胆管细胞癌是一种肿瘤类型，但是，现在发现肝内胆管癌在解剖和分子结构上均具有非常大的异质性，值得我们对于该肿瘤的生物标志物进行深入挖掘，明确如何选择最佳治疗模式。在肝内胆管癌患者中，大约有10%～15%是由FGFR融合诱发。根据柳叶刀肿瘤学所发布的数据显示，对于具备FGFR融合的难治性肝内胆管癌患者，使用培美替尼治疗，即使很多患者是在后线治疗，亦能获得高达35.5%的客观缓解率（ORR），其中1例患者的中位无疾病进展生存期（mPFS）达到了7个月左右，而此类人群进行化疗，mPFS仅为2～3个月。基于该出色数据，美国食品药品监督管理局（FDA）在今年4月就批准了培美替尼用于FGFR融合的肝内胆管细胞癌患者，这也是该领域第一个获批的药物。现在，培美替尼这种口服可逆的FGFR抑制剂，已经被获批用于多种肿瘤的治疗。
Futibatinib给难治性胆管癌患者带来全新治疗选择
Futibatinib是一种口服的共价结合的FGFR的抑制剂，在一项多中心、开放标签的单臂的Ⅱ期临床研究中，研究者探索了Futibatinib治疗难治性胆管癌的疗效，研究一共纳入了103例难治性胆管癌患者，研究的主要终点是ORR（图1）。在今年早些时候，该研究结果发表在新英格兰杂志，研究结果令人印象深刻，ORR达到了42%，疾病控制率（DCR）达到了83%，中位缓解持续时间（mDOR）为9.7个月。
图1: Futibatinib治疗难治性胆管癌的研究设计
通过该研究，我们不仅更深刻的理解了FGFR融合的治疗，而且，也发现了在该类患者中存在着BAP1突变，BAP1突变是非常常见的一个共同突变（图2）。患者的PFS为9个月，OS为21.9个月。
图2: Futibatinib治疗难治性胆管癌的瀑布图
在晚期胆管癌的治疗中，吉西他滨联合顺铂是常规的治疗方案，可以给患者带来长达15.7个月的中位生存时间，而在此方案的基础上，再联合度伐利尤单抗或帕博利珠单抗，只会略微提升此类患者的中位生存期。因此，在此研究中，Futibatinib能够给患者带来长达21.9个月的OS，非常令人欣慰。基于Futibatinib的Ⅱ期临床研究结果，在2022年2月，FDA亦批准了Futibatinib用于携带FGFR2基因重排（包括基因融合）的局部晚期或转移性胆管癌患者。
RLY4008在不可切除、转移性CCA治疗中的应用具备可行性
除此之外，RLY4008也是一个高选择性的FGFR的抑制剂，不仅可以抑制FGFR1～4，而且，对于FGFR2更具选择性，毒性亦相对更小。ReFocus研究是一个单臂的Ⅱ期临床研究，从剂量递增开始探讨，随后进入剂量扩展阶段（图3）。去年ESMO大会上首次公布了该研究的数据，17例患者接受了每天70mg的RLY4008治疗，总的缓解率达到了令人惊讶的88.2%。近期，该研究的主要研究者将介绍ASCO大会上该研究的最新进展，总的治疗反应率约为50%（图4）。未来，随着这些药物的发展，未来可以看到更多FGFR抑制剂的应用。
图3: ReFocus研究设计
图4: ReFocus研究结果
Eradafitinib在胆管癌和尿路上皮癌治疗中的探索
Eradafitinib是一种可逆的FGFR抑制剂，在RAGNAR研究中设立了不同的治疗队列，包括FGFR融合阳性胆管癌患者、FGFR突变和融合，通过瀑布图可知，总体治疗反应率为60%。不论是FGFR融合还是FGFR突变的患者中，都产生了治疗反应，这与历史数据不相符合，但是，该药在尿路上皮癌治疗的探索亦取得了令人鼓舞的结果。
图5: Eradafitinib治疗胆管癌的探索
Eradafitinib在尿路上皮癌治疗中的探索是选取了具有FGFR融合突变的尿路上皮癌患者，一共101例。这些患者的治疗起始剂量是8mg，随后剂量逐步增加，随后，该研究所获得的无疾病进展生存（PFS）和总生存（OS）（图6）加速了Eradafitinib在该治疗领域获批。
图6: Eradafitinib治疗尿路上皮癌的探索
至于其他实体瘤患者能否从FGFR抑制剂的治疗中获益呢？在F207的数据中，107例患者被随机分成了融合、单核苷酸变异以及具有VUS激酶结构域突变的患者，这些患者具有不同的肿瘤类型，包括：胆管癌、尿路上皮癌、中枢神经系统肿瘤、妇科肿瘤、胰腺癌等，不仅不同类型的肿瘤患者都能够从Pemigatinib治疗中获得治疗反应，而且，在不同类型的变化中，亦看到了治疗反应。既往认为FGFR抑制剂仅对FGFR融合具备治疗反应，但是，在其他不同类型的基因突变中，亦具备相应的治疗效果。
培美替尼的应用和FGFR抑制剂耐药的解决之道
对于具备P53突变的患者，使用培美替尼治疗的治疗反应欠佳，而对于具备BAP1突变的患者，在使用该药时具有更高的治疗反应。除此之外，培美替尼也进入了血液肿瘤的治疗领域，在F203研究中，对于31例符合评估条件的伴有FGFR1融合的复发、难治的髓系淋巴瘤患者，78%的患者获得了完全缓解，33例患者中，76%的患者获得了完全细胞遗传学缓解。基于这些研究结果，2022年8月，美国FDA批准了培美替尼在该治疗领域的应用。当然，在使用这些药物的过程中，我们也观察到了耐药的发生。因此，亦有研究者在对耐药机制进行探索，并对FGFR抑制剂在胆管细胞癌治疗中的应用顺序进行排序。
在这项探索工作中，研究者连续进行ctDNA的跟踪，观察到了多克隆的耐药性突变以及这些突变随着时间推移的变化，现在已经知道的耐药机制包括AKT通路的激活、MAP激酶通路的激活以及MET、EGFR、ERBB3等通路的激活，这能够帮助我们了解应该如何规避耐药性突变的出现，并且能够让我们明确如果想要让FGFR抑制剂的治疗具有持续的治疗反应，需要针对不同的耐药途径进行相应的抑制，同时，需要关注用药的副反应。最为值得关注的是FGFR1抑制剂，该抑制剂可能导致高凝血症，患者可以通过调整饮食或使用磷酸盐结合剂，以减轻或避免高凝血症的发生，但是，其他的毒副反应，例如：指甲变化、脱发、黏膜干燥、口腔和眼镜干燥等，都可能给患者的生活质量带来非常大的影响。因此，所有患者都需要密切监测不良反应的发生，进行基本的眼部检测。
多种针对FGFR变异的研究正在如火如荼开展
目前正在进行的研究，包括：在尿路上皮癌的治疗中，使用FGFR抑制剂联合免疫检查点抑制剂，同时，在不同的瘤种中，探索RLY-4008、LOXO-435、KIN3248、TT-00420的治疗价值。
由于FGFR是早期致癌的驱动因素，因此，不论是实体瘤还是血液系统恶性肿瘤中，FGFR都是药物开发的焦点。FGFR抑制剂可以有效抑制FGFR变异所驱动的肿瘤生长，新一代FGFR抑制剂的出现亦给了我们更多选择的空间。未来，还将对多种联合治疗方案进行更多探索，以明确这些联合治疗方案的效用以及毒副反应。
大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。
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