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数字病理＋人工智能：四亿细胞图谱解析乳腺癌生态型

2023年10月27日

来源：SIBCS

　　从微观角度而言，一棵参天大树不仅只有树木本身，而是由众多不同生物及其复杂相互作用共同构成的庞大生态系统。同样，乳腺癌不仅只有肿瘤细胞，也是由炎症细胞、间质细胞等众多不同细胞及其复杂相互作用共同构成的庞大生态系统。乳腺癌的生物学行为、预后和疗效不仅取决于肿瘤细胞的特征，还取决于其他细胞成分及其与肿瘤细胞的相互作用。剖析乳腺癌生态系统组成及其不同类型细胞之间的关系，对于理解乳腺癌生物学行为和提高乳腺癌精准诊断治疗水平具有重要意义。过去，利用苏木精伊红（H&E）染色切片、光学显微镜只能对少量细胞进行描述性分析；如今，利用数字病理切片、人工智能算法等高科技手段，可以实现对数以亿计的细胞进行多组学海量数据分析。

　　2023年10月25日，英国《自然》旗下《自然通讯》在线发表复旦大学附属肿瘤医院赵珅①、傅彤①、杨竞成①、马丁、朱秀之、金希、肖毅、肖文铉、张胡云龙、吕泓、杨文涛📧、江一舟📧、邵志敏📧，南京信息工程大学陈德品①、王向学、焦一平、徐军📧，埃默里大学和佐治亚理工学院阿南特·马达布什等学者的研究报告，在国家自然科学基金重大研究计划的支持下，由乳腺外科与病理科以及人工智能等多学科团队深度合作，融合人工智能深度学习、数学图论等多学科知识，首创肿瘤单细胞形态与拓扑学检测算法（sc-MTOP），绘制了包含4.1亿个细胞的乳腺癌单细胞图谱，全面刻画了乳腺癌生态系统多样性，为数字病理与人工智能赋能乳腺癌精准诊疗提供了全新的视角。

　　首先，研究人员将sc-MTOP应用于复旦大学附属肿瘤医院637例乳腺癌（405例激素受体阳性HER2阴性、85例激素受体阳性HER2阳性、66例激素受体阴性HER2阳性、81例三阴性）数字病理切片图像进行计算机分析，提取单个细胞的核形态和细胞空间分布关系特征，对肿瘤生态系统进行分析。

sc-MTOP分析及其生成的数据集

　　随后，该研究构建了4.1亿个细胞的单细胞图谱，其中包括1.9亿个肿瘤细胞（47.1%）、6685万个炎症细胞（16.3%）、1.4亿个基质细胞（34.6%）、860万个正常乳腺细胞（2.1%），并分别剖析了肿瘤细胞、炎症细胞、基质细胞的表现型多样性。

炎症细胞的单细胞图谱

肿瘤细胞和基质细胞的单细胞图谱

　　最后，该研究通过空间分布对代表局部多细胞结构的微生态模式与无复发生存进行分析，揭示了不同分子特征与患者无复发生存相关的四种乳腺癌生态型。

无复发生存与微生态模式分析乳腺癌生态系统空间分布多样性特征

不同微生态模式的乳腺癌生态型与分子特征和患者无复发生存相关

　　对多组学数据进一步分析，揭示了有临床意义的生态系统特征：三阴性乳腺癌局部聚集大量炎症细胞，可提示肿瘤微环境免疫激活，有利于免疫治疗效果；激素受体阳性乳腺癌肿瘤细胞核形态学异质性，可提示细胞周期通路激活和CDK抑制剂疗效。

三阴性乳腺癌炎症细胞局部聚集丰度可以提示免疫治疗效果

激素受体阳性乳腺癌肿瘤细胞核形态学异质性可以提示细胞周期通路活性和CDK抑制剂疗效

　　因此，该研究结果表明，sc-MTOP算法能够对数字病理切片图像从单细胞水平剖析肿瘤生态系统，数字病理联合人工智能已经成为复旦大学附属肿瘤医院乳腺癌精准分型体系下独具特色的研究方向及重要转化工具。

研究总结

Nat Commun. 2023 Oct 25;14:6796. IF: 16.6

Single-cell morphological and topological atlas reveals the ecosystem diversity of human breast cancer.

Shen Zhao, De-Pin Chen, Tong Fu, Jing-Cheng Yang, Ding Ma, Xiu-Zhi Zhu, Xiang-Xue Wang, Yi-Ping Jiao, Xi Jin, Yi Xiao, Wen-Xuan Xiao, Hu-Yunlong Zhang, Hong Lv, Anant Madabhushi, Wen-Tao Yang, Yi-Zhou Jiang, Jun Xu, Zhi-Ming Shao.

Fudan University Shanghai Cancer Center, Shanghai, China; Nanjing University of Information Science and Technology, Nanjing, China; Greater Bay Area Institute of Precision Medicine, Guangzhou, China; Georgia Institute of Technology and Emory University, Atlanta, GA, USA; Atlanta Veterans Affairs Medical Center, Atlanta, GA, USA.

Digital pathology allows computerized analysis of tumor ecosystem using whole slide images (WSIs). Here, we present single-cell morphological and topological profiling (sc-MTOP) to characterize tumor ecosystem by extracting the features of nuclear morphology and intercellular spatial relationship for individual cells. We construct a single-cell atlas comprising 410 million cells from 637 breast cancer WSIs and dissect the phenotypic diversity within tumor, inflammatory and stroma cells respectively. Spatially-resolved analysis identifies recurrent micro-ecological modules representing locoregional multicellular structures and reveals four breast cancer ecotypes correlating with distinct molecular features and patient prognosis. Further analysis with multiomics data uncovers clinically relevant ecosystem features. High abundance of locally-aggregated inflammatory cells indicates immune-activated tumor microenvironment and favorable immunotherapy response in triple-negative breast cancers. Morphological intratumor heterogeneity of tumor nuclei correlates with cell cycle pathway activation and CDK inhibitors responsiveness in hormone receptor-positive cases. sc-MTOP enables using WSIs to characterize tumor ecosystems at the single-cell level.

DOI: 10.1038/s41467-023-42504-y

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2023年10月29日

吴耀禄

延安大学附属医院 | 普通外科

该研究通过空间分布对代表局部多细胞结构的微生态模式与无复发生存进行分析，揭示了不同分子特征与患者无复发生存相关的四种乳腺癌生态型。