2023年10月20日欧洲肿瘤内科学会(ESMO)在西班牙首都马德里隆重召开。本次会议中乳腺癌领域公布了多项重磅研究，不仅有CDK4/6抑制剂阿贝西利辅助治疗的monarchE研究5年数据，还有免疫新辅助治疗的KEYNOTE系列研究，以及诸多中国学者带来的创新药物报告。为此，【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属肿瘤医院张剑教授在ESMO大会现场接受专访，畅谈乳腺癌领域的重要进展及未来发展方向。
专家介绍
复旦大学附属肿瘤医院 一期临床研究病房行政主任
肿瘤内科主任医师 上海“医苑新星”杰青人才获得者
长江学术带乳腺联盟 YBCSG 主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会 副召集人
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会 副主委
国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会 副主委
乳腺癌整合防治全国专家委员会青委会 副主委
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 候任主委
上海市抗癌协会肿瘤药学专业委员会 副主委
上海市抗癌协会肿瘤心脏病学专业委员会 副主委
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会 常委
中国康复医学会肿瘤康复专业委员会 常委
CSCO青年专家委员会 常委
CSCO乳腺癌专家委员会 委员
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会 委员
国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员
《Diseases ＆ Research》副主编
第一/共一/通讯发表SCI论文50余篇（Lancet Oncol 54.4、Ann Oncol 51.8、
Nat Commun 17.7、Clin Cancer Res 13.8、J Hematol Oncol 23.2）
在HR+早期乳腺癌领域，本届ESMO大会公布了monarchE研究5年数据，其为CDK4/6抑制剂强化辅助治疗提供了更稳固的循证支持。您认为其具有怎样的临床指导意义？
张剑教授：2023年ESMO 会议上，monarchE研究公布了其5年相关数据，并作为重磅口头报告LBA17得到了同行们的广泛关注。本次更新数据1中，中位随访54个月后2年阿贝西利辅助治疗可为HR+,HER2-、淋巴结阳性、高危早期乳腺癌(EBC)患者带来了持续且显著的临床获益。5年无浸润性疾病生存(IDFS)和无远处复发生存(DRFS)的绝对获益分别达到了7.6%和6.7%，疾病进展风险或死亡风险分别降低了32%和32.5%。5年随访数据在既往4年分析结果的基础上给出了更加优异、完善的获益结果。同时，IDFS和DRFS的Kaplan-Meier生存曲线中可以观察到2年阿贝西利辅助治疗的获益是持续增大，这或许提示阿贝西利辅助治疗不仅仅是延迟了患者的疾病复发或远处转移，而有可能是终止了一部分患者的疾病复发或远处转移的可能。
ITT人群的IDFS、DRFS获益
此外，monarchE研究中队列1（≥4枚腋窝阳性淋巴结，或1-3枚腋窝阳性淋巴结且伴有组织学分级3级或肿瘤大小≥5cm）的5年IDFS和DRFS获益与意向治疗(ITT)人群一致。
队列1和队列2的临床获益
虽然总生存数据还未完全成熟，但已经可以观察到获益趋势，阿贝西利组发生癌症转移的患者少于单独内分泌治疗组，期待后续的进一步随访数据。
阿贝西利组发生疾病转移的患者
张剑教授总结道：monarchE研究的5年数据为临床工作者带来的重要启示是，2年阿贝西利辅助治疗仍然是HR+,HER2-、淋巴结阳性、高危早期乳腺癌患者的标准强化辅助治疗。
除了monarchE研究以外，在早期乳腺癌以及晚期乳腺癌领域还有哪些最值得关注的研究，其中由您及您的团队领衔的多个国产ADC研究相关口头报告，又将为我国乳腺癌治疗带来怎样的临床意义？
张剑教授：免疫治疗方面，KEYNOTE-756研究探索了帕博利珠单抗/安慰剂联合化疗新辅助方案，序贯帕博利珠单抗/安慰剂联合内分泌治疗用于ER+,HER2-高危早期乳腺癌的疗效和安全性。2023年ESMO会议中公布的最新结果2显示，ITT人群中，相对于安慰剂组，免疫治疗组患者的病理完全缓解率(pCR)提高了8.5%(pCR：24.3% vs 15.6%，P=0.00005)，其结果让人眼前一亮。更重要的是，免疫治疗组的不良反应是可控的。虽然，本次更新数据中ER+,HER2-高危乳腺癌患者通过免疫治疗获得了pCR改善，未来能否转换为无事件生存期(EFS)的改善，还需进一步的随访结果。但不可否认的是，KEYNOTE-756研究提示我们ER+,HER2-早期乳腺癌患者并不一定完全排除在免疫新辅助治疗的获益人群之外。
众人所熟知的KEYNOTE-522研究3也更新了中位随访5年的数据。KEYNOTE-522研究与KEYNOTE-756研究入组患者数(n=1278)基本一致，同样纳入了近1200例患者。既往结果提示，帕博利珠单抗联合化疗治疗早期三阴性乳腺癌患者，pCR和EFS均具有统计学意义和临床意义的改善，而本次更新的数据有力回答了新辅助治疗后达到pCR的患者能否通过免疫治疗实现获益。最新探索性分析结果显示，在新辅助治疗后pCR患者中，帕博利珠单抗组的5年EFS率绝对获益可达4%(92.2% vs. 88.2%)，而新辅助治疗后未达到pCR的患者中，绝对获益可达10.3%(62.6% vs. 52.3%)。这也提示pCR并不是豁免三阴性乳腺癌新辅助免疫治疗的重要原因，我们需要在中国临床实践中为患者寻找新的机会。
在CDK4/6抑制剂方面，NATALEE研究的最新亚组分析4结果也是HR+,HER2-中、高危早期乳腺癌患者接受CDK4/6抑制剂强化辅助治疗的重要组成部分。结果显示，所有临床相关亚组中，相比于单独内分泌治疗，3年瑞波西利联合内分泌辅助治疗的IDFS获益与ITT人群一致，包括淋巴结阳性的高危早期乳腺癌患者，也包括淋巴结阴性但T3或T2伴有其他高危风险因素的患者。NATALEE研究亚组数据也提示我们并非只有淋巴结阳性的高危早期乳腺癌患者才能从CDK4/6抑制剂辅助治疗中获益。
此外，我们团队也公布了一项优选论文专场的口头报告和两项 mini oral报告，其涵盖内容均是以ADC为主的创新药。作为口头报告的这项研究5，探索了靶向B7-H4的ADC药物HS-20089治疗三阴性乳腺癌等实体肿瘤的疗效。结果显示，HS-20089尤其在三阴性乳腺癌患者中，其应答率达到了37.5%。同时，不良反应主要是血液学毒性，无影响患者生存的不良事件。这项研究为三阴性乳腺癌患者提供了除TROP-2和HER2低表达以外新的靶点，也非常期待后续的扩展研究中，能够进一步获得阳性结果，为患者带来获益。
两项mini oral研究分别报告了9MW2821和靶向HER2的ADC药物DP303c。其中，9MW2821治疗多种实体瘤的总体有效率可观，而尿路上皮癌患者的客观缓解率可达55.6%6，这提示未来的注册研究值得进一步开展，甚至其可能成为同类型靶点中的first in class，让我们拭目以待；而以微管蛋白抑制剂MMAE作为有效载荷的DP303c，在HER2+的乳腺癌患者中，中位PFS接近7个月，包括眼毒性、神经毒性在内的安全性可控、可管理7，其未来临床应用场景可能是T-DXd耐药后的可选方案。
总之，今年为大家带来的三项关于ADC创新药报告为我们带来的启示是，ADC是乳腺癌中绝对不可或缺的一员，而未来也同样是临床治疗策略中的重要一部分。
基于本届2023 ESMO大会公布的最新临床研究数据，您认为乳腺癌诊疗还有哪些未被满足的需求和值得关注的新方向？
张剑教授：尽管乳腺癌的研究结果越来越多，但仍然有许多未被满足的需求。如三阴性乳腺癌中如何根据复旦分型针对除免疫调节型(IM)以外的其他类别选择合适的治疗；三阴性乳腺癌中如何选择不同靶点的ADC药物选择相应的治疗，目前可选择的靶点有TROP-2和HER2低表达，未来还可能新增B7-H4靶点，应该通过怎样的方式为患者筛选最合适的药物；以及无论是HR+、HER2+还是三阴性乳腺癌中ADC药物耐药的原因，如何破解这一难题，延迟耐药的发生。以上都是需要关注的重点。
除了三阴性乳腺癌以外，HR+乳腺癌尚待解决的问题也很多。如现阶段的内分泌治疗中，不同治疗阶段哪种靶向药物是最合适的搭配？目前，临床中已有CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂，以及即将获批的AKT抑制剂，甚至说其他靶点药物。临床治疗中的排兵布阵如何进行，这也将是未来关注的重点。此外，在HR+/HER2-乳腺癌免疫治疗中也有许多悬而未决的问题，如是否有适合免疫治疗的人群以及基于复旦分型中符合免疫原型的HR+/HER2-乳腺癌是否也有可能从免疫治疗中获益等等。今年的ESMO会议中，多项研究也提供了HR+/HER2-乳腺癌从免疫新辅助治疗中获益的结果，这也提示并非仅有三阴性乳腺癌可以从免疫治疗中获益。
最后，针对HER2+乳腺癌，目前大部分均聚焦在靶向HER2的单克隆抗体、TKI和ADC药物，虽然其发展将会越来越繁荣，但抗HER2治疗，并不应该成为HER2+乳腺癌的唯一治疗方式，未来如果能够有其他靶点的加入，我相信它会引领新的局面，让我们拭目以待。
[1]. N. Harbeck, et al. Adjuvant abemaciclib plus endocrine therapy for HR+, HER2-, high-risk early breast cancer: Results from a preplanned monarchE overall survival interim analysis, including 5-year efficacy outcomes. LBA17. Presented on ESMO 2023.
[2]. F. Cardoso, et al. KEYNOTE-756: Phase III study of neoadjuvant pembrolizumab (pembro) or placebo (pbo) + chemotherapy (chemo), followed by adjuvant pembro or pbo + endocrine therapy (ET) for early-stage high-risk ER+/HER2e breast cancer. LBA21. Presented on ESMO 2023.
[3]. P. Schmid . Pembrolizumab or placebo plus chemotherapy followed by pembrolizumab or placebo for early-stage TNBC: Updated EFS results from the phase III KEYNOTE-522 study. LBA18. Presented on ESMO 2023.
[4]. Aditya Bardia, et al. Invasive disease–free survival (iDFS) across key subgroups from the Phase III NATALEE study of ribociclib (RIB) + a nonsteroidal aromatase inhibitor (NSAI) in patients (pts) with HR+/HER2− early breast cancer (EBC). LBA23. Presented on ESMO 2023.
[5]. J. Wu et al, First-in-human/phase I trial of HS-20089, a B7-H4 ADC, in patients with advanced solid tumors. 381O. Presented on ESMO 2023.
[6]. J. Zhang, et al. Preliminary results from a phase I/II study of 9MW2821, an antibody-drug conjugate targeting nectin-4, in patients with advanced solid tumors. 659MO. Presented on ESMO 2023.
[7]. J. Zhang, et al. A multicenter, open-label, dose escalation and expansion study of DP303c in patients with HER2-positive pre-treated advanced solid tumors.385MO. Presented on ESMO 2023.
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