2023 ESMO大会日前已圆满落下帷幕。Dato-DXd作为ADC在肺癌领域的引领者，其III期TROPION-Lung01研究重磅登陆主席大会。结果提示，Dato-DXd有希望成为经治非鳞状NSCLC患者潜力巨大的、有临床意义的新选择。
在主席大会专场上，TROPION-Lung01研究主要研究者之一加州大学洛杉矶分校医学院Aaron Lisberg教授为来自世界各地的研究者分享了此项令人振奋的研究成果，在激动人心的会议现场，Aaron Lisberg教授尽展学者风采，现【肿瘤资讯】特撷取精彩画面与您分享。
Aaron Lisberg教授现场精彩画面
在主席大会专场报告结束之后，【肿瘤资讯】非常荣幸地邀请到Aaron Lisberg教授为我们进一步分享了其研究成果。
Present Positions:
HS Assistant Professor of Medicine
Division of Hematology-Oncology
Department of Medicine
David Geffen School of Medicine at UCLA
Physician Advisor, UCLA International Services
Medical Monitor, UCLA B-13 Trial (PI: McAndrew)
Aaron Lisberg教授会后接受采访
新型TROP2 ADC Dato-DXd有潜力成为经治晚期NSCLC患者的新选择
在本次ESMO会议上，您在主席大会专场报告了ADC在肺癌领域的首个III期临床研究。作为主要研究者，请您从药物设计和安全性的角度谈下Dato-DXd的优势？
Aaron Lisberg教授：目前化疗是转移性NSCLC患者的二线标准治疗选择，化疗具有较大的毒性，且临床获益较为有限。Dato-DXd是一种靶向TROP2的新型ADC，通过识别肿瘤细胞表面高表达的TROP2选择性地将新型拓扑异构酶I抑制剂有效载荷DXd直接传送至肿瘤细胞，从而影响DNA复制和转录，最终导致肿瘤细胞死亡。研究者利用DXd-ADC 技术开发出具有更高活性和更低毒性的Dato-DXd，其首次人体试验TROPION-PanTumor01[1]显示，Dato-DXd在转移性NSCLC患者中显示出更好的疗效和可控的安全性，在转移性NSCLC患者中显示出初步的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）为26%。
表1 疗效分析
安全性数据显示，最常见的不良事件 (TEAE) 是恶心、口腔炎和脱发。总体上，Dato-DXd在经多线治疗的晚期NSCLC患者中显示出良好的疗效和可控的安全性。
表2 安全性分析
我们团队参与了这项全球多中心III期TROPION-Lung01研究[2]，在本次会议上公布的结果证实了Dato-DXd对比标准治疗多西他赛显示出PFS获益具有显著性统计学意义。
这是一项全球化、开放标签III期随机对照研究，旨在评估Dato-DXd对比多西他赛用于有或无可靶向基因组改变（AGA）晚期NSCLC的疗效。无AGA患者既往接受1-2线治疗，包括含铂化疗和PD-1/PD-L1单抗治疗，AGA（EGFR、ALK、NTRK、BRAF、ROS1、MET14外显子跳跃突变、RET融合）患者既往接受过1-2线已获批靶向疗法和含铂化疗。分别有299例和305例被随机分配接受Dato-DXd（6mg/kg，Q3W）或多西他赛（75mg/m2，Q3W）。双重独立主要终点为BICR评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），次要终点包括BICR评估的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和安全性。
图1 研究设计
突破传统，III期TROPION-Lung01研究证实Dato-DXd可为患者带来更多获益
请您分享III期TROPION-Lung01研究的亮点及临床意义？
Aaron Lisberg教授：化疗作为传统的二线治疗选择已有数十年的历史，是晚期NSCLC患者常用治疗选择之一，但其疗效一般且显示出较大毒性，因此研究者和临床医生一直在寻找更有效、更优的疗法。我们希望为患者带来更好的获益，为患者带来更有效的治疗选择。
我们开展的这项全球多中心、III期临床研究本次中期分析结果显示，Dato-DXd组和多西他赛组的中位随访时间分别为13.1个月和13.0个月，与多西他赛相比，Dato-DXd明显改善患者PFS，Dato-DXd组和多西他赛组的中位PFS分别为4.4个月和3.7个月（HR=0.75，95％CI，0.62-0.91，P=0.004）。Dato-DXd组的ORR为26.4%，多西他赛组仅12.8%，Dato-DXd提升ORR达2倍多。
亚组分析显示，Dato-DXd在非鳞状组织学类型中展现了更长的PFS获益，与多西他赛组相比，Dato-DXd延长患者PFS近2个月，两组的中位PFS分别为5.6个月和3.7个月（HR=0.63）。Dato-DXd对比多西他赛提升ORR近3倍，两组的ORR分别为31.2%和12.8%。总体而言，TROPION-Lung01是迄今为止ADC对比多西他赛在全人群中显示PFS显著获益的首个、大样本量、大型III期研究，具有重要的意义。
图2 主要终点PFS结果
图3 非鳞状NSCLC患者PFS结果
图4 PFS关键亚组分析
我认为这项III期TROPION-Lung01研究再次证实了Dato-DXd可为患者带来更好的获益，带来更多的治疗选择。总体而言，这是一项令人鼓舞的研究结果，是经治晚期NSCLC患者未来潜在的治疗选择。
Dato-DXd高效低毒，临床应用耐受性好、疗效佳
请您谈谈临床试验或临床实践过程中Dato-DXd治疗难治性NSCLC患者的相关经验？
Aaron Lisberg教授：ADC药物由三部分结构组成，包括细胞毒有效载荷、特异性抗体和连接子。Dato-DXd由靶向TROP2人源化IgG1单克隆抗体通过四肽连接子与DXd偶联而成。
TROP2在肿瘤中特异性高度表达，是ADC的理想靶点；Dato-DXd采用了循环稳定、肿瘤特异性裂解的连接子，不像多西他赛等化疗药物进入血液循环后立即发挥抗肿瘤作用，而是，当Dato-DXd结合至特异性TROP2高表达肿瘤细胞表面时，其被内化至肿瘤细胞，并被溶酶体选择性剪切后才释放具有高效抗肿瘤作用的DXd。ADC通过这种独特的作用机制，直接发挥抗肿瘤作用并杀伤肿瘤细胞，因此显示更低的毒性，这对患者来说具有重要的意义。
图5 Dato-DXd杀伤肿瘤作用机制
目前有针对HER2、TROP2、HER3以及双特异性抗体的多款ADC药物正在开发和研究中，而针对TROP2的ADC也有多种药物正在进行相关临床研究，不同药物结构方面各有差异，Dato-DXd结构优势卓越。
表3 不同ADC结构差异
我在临床实践中使用Dato-DXd积累了丰富的应用经验，据我的临床观察，与目前标准化疗方案相比，Dato-DXd的耐受性良好，为晚期NSCLC患者带来了更好的生活质量和更好的获益。
本次会议上公布的安全性结果显示，总体上，与多西他赛组（41%）相比，Dato-DXd组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率更低（25%）。Dato-DXd组最常见的TRAEs是口腔炎（47％）和恶心（34％），且主要为1/2级。血液学毒性在多西他赛组中更常见，未观察到新的安全性事件。在特殊关注的不良事件（AESI）中，干眼症是Dato-DXd最常见的眼部不良反应（6.1%），主要为1-2级。≥3级药物相关的间质性肺炎（ILD）的发生率两组分别为3%和1%。
图6 安全性分析1
图7 安全性分析2
新起点、新方向，Dato-DXd未来有望改变晚期NSCLC治疗模式
Dato-DXd在晚期NSCLC治疗领域的研究方向有哪些？
Aaron Lisberg教授：我们本次会议上公布的III期研究结果，证实了新型ADC优于目前的标准治疗，但这仅仅是一个开始。从目前公布的临床研究结果可见，正如上述所述，非鳞状NSCLC能从Dato-DXd治疗中取得显著获益，同时非常期待未来更多的探索能进一步精准筛选获益人群。联合策略方面，目前有多项临床研究正在探索Dato-DXd联合免疫治疗的疗效，希望通过开展更多的临床研究助力这种新型疗法的临床应用。我认为尽早使用更精准、更强的这种新型疗法有望改变晚期NSCLC患者的治疗模式和治疗结局。
未来可期，Dato-DXd系列研究进展
TROPION-PanTumor01研究是Dato-DXd的首个人体临床试验，研究发现Dato-DXd在经多线治疗进展的难治性晚期NSCLC患者中显示了非常有潜力的抗肿瘤活性，且研究同时从临床试验的角度证实了Dato-DXd的良好耐受性并确定了使用剂量。
基于此，关于Dato-DXd的系列研究实则蓄力已久，在今年肿瘤领域各个学术会议上相继公布结果并多次入选口头报告，而本次III期TROPION-Lung01研究荣耀入选主席大会，其重要性不言而喻，本次会议上同期公布的II期TROPION-Lung05研究提示，Dato-DXd在伴AGA晚期NSCLC患者中重现了TROPION-PanTumor01研究中Dato-DXd的良好疗效和易管理的安全性。而今年ASCO大会、WCLC大会上，TROPION-Lung02、TROPION-Lung04相继公布Dato-DXd联合帕博利珠单抗、联合度伐利尤单抗的初步结果。研究结果非常令人鼓舞，因Dato-DXd的加入有可能在目前免疫治疗基础之上进一步提高驱动基因阴性患者的疗效和长期生存获益。
基于Dato-DXd联合免疫的初步结果，目前开展的III期研究TROPION-Lung08（探索Dato-DXd＋帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗一线治疗无驱动基因突变且PD-L1≥50%晚期NSCLC的疗效）、TROPION-Lung07研究（Dato-DXd＋帕博利珠单抗±含铂化疗一线治疗PD-L1 TPS<50%晚期或转移性非鳞状无AGA NSCLC患者的疗效）、AVANZAR研究（Dato-DXd＋度伐利尤单抗＋化疗用于晚期NSCLC患者的疗效）蓄势待发，相继在各大肿瘤学术会议上披露设计方案。此次ESMO会议上，Dato-DXd展现耀眼光芒，期待Dato-DXd系列研究更多数据的披露。
小结
III期TROPION-Lung01研究积极阳性结果为经治局部晚期/转移性NSCLC患者带来了新的生机和希望。有望打破Dato-DXd经治晚期NSCLC患者多年来以化疗为主的治疗现状。此项III期研究结果提示，Dato-DXd是经治非鳞状NSCLC患者具有潜力的、有临床意义的新型疗法。期待Dato-DXd联合疗法更多研究结果的公布。
[1] Shimizu T, Sands J, Yoh K, et al. First-in-Human, Phase I Dose-Escalation and Dose-Expansion Study of Trophoblast Cell-Surface Antigen 2-Directed Antibody-Drug Conjugate Datopotamab Deruxtecan in Non-Small-Cell Lung Cancer: TROPION-PanTumor01. J Clin Oncol. 2023 Jun 16:JCO2300059. doi: 10.1200/JCO.23.00059. Epub ahead of print. PMID: 37327461.
[2] LBA12-Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs docetaxel in previously treated advanced/metastatic (adv/met) non-small cell lung cancer (NSCLC): Results of the randomized phase III study TROPION-Lung01.2023 ESMO.
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