【大国医者·时代之光】风禾尽起，盈车嘉穗，免疫治疗时代下食管癌治疗探索之路

庞青松教授：由于食管癌早期症状不太明显，这使得很多患者在确诊时已处于晚期。对于晚期食管癌患者采取以综合治疗为主的策略，在免疫时代之前，则主要以化疗为主。放疗在晚期食管癌中的应用相对复杂。首先，晚期食管癌疾病本身就较为复杂，或是寡转移、多发转移，又或者因为不同脏器转移，导致患者预后差别极大。而放疗作为一种局部治疗方法在食管癌综合治疗中也发挥着不同的作用，例如可能用于部分转移灶的治疗，又或者所有转移灶的治疗，而放疗的范围、剂量以及其他治疗的联合等，均存在诸多问题需要解决。近来随着临床对于放疗在食管癌中的应用愈发重视，越来越多的相关研究正在开展，包括一些前瞻性研究与真实世界研究等。希望在不远的将来能够有更多临床数据的公布，助力筛选出能够从放疗中获益的晚期患者人群。

章文成教授：通过庞教授的介绍，使我们清晰认识到当前放疗在食管癌治疗发挥着举足轻重的作用。在免疫治疗出现以后，放疗与免疫治疗的联合、放化疗与免疫治疗的联合等，具有乐观的应用前景。

邓婷教授：食管癌在免疫治疗前时代，即以化疗为主的时代，可用的治疗药物乏善可陈，基本以氟尿嘧啶类、铂类及紫杉类为主，在二线可能选择伊立替康、吉西他滨等化疗药物。而免疫治疗的出现，带来了食管癌领域第一个真正意义上的Ⅲ期临床研究阳性结果，因为既往的化疗药物在免疫治疗前时代并没有大型Ⅲ期临床研究进行疗效的证实。自从免疫治疗出现以后，免疫治疗药物从后线至前线不断前移，目前已向围术期进行推进，越来越多的PD-1、PD-L1单抗在食管癌领域中获批，并对晚期食管癌治疗的整体格局带来了深远影响。

毋庸讳言，当免疫治疗从后线向前线推进时，未来临床将面临晚期一线治疗失败后二线治疗选择的问题，为此有相关研究正在进行探索。近期，基于RATIONALE-302研究结果^[1]，替雷利珠单抗获得欧盟委员会（EC）批准，作为单药用于治疗既往接受过含铂化疗的不可切除、局部晚期或转移性食管癌的成人患者，成为国产PD-1药物中第一个成功“出海”的范例。由此可见，国产PD-1药物无论在疗效上，还是安全性方面，均可媲美进口药物。而我国药物设计以及研究设计也已从“跟跑”到“并跑”，发展至当今的“领跑”状态。对于未来中国的临床研究我们充满信心，特别是在食管癌免疫治疗领域，未来将会诞生更多更好的研究结果以指导我们的临床实践，进而为患者带来更好的生存获益。

章文成教授：众所周知，晚期食管鳞癌一直是临床肿瘤治疗的一大挑战，但令人欣喜的是免疫治疗带来了惊艳疗效，尤其是近期替雷利珠单抗在欧洲获批晚期食管癌鳞癌二线治疗适应证，标志着国际社会对于我国国产免疫治疗药物的认可。

庞青松教授：免疫治疗之所以在晚期食管癌中能够取得如此优异的疗效，原因有二。一是食管癌既往的疗效太差。诚如邓婷教授所言，在免疫治疗出现之前，食管癌可供选择的药物很少，且疗效达到瓶颈，而免疫治疗的问世打破了这一僵局。二是食管癌本身可能是比较适合免疫治疗的一类疾病，其病理类型相对单一，PD-L1的表达相对较高，因而免疫治疗的效果相对较好。

就食管癌免疫治疗的未来发展方向而言，综合治疗是研究重点，因为对于晚期肿瘤而言，单一治疗方法均存在一定弊端。未来免疫治疗可以与包括放疗在内的其他治疗方法进行联合。目前针对局部控制良好的寡转移晚期食管癌患者，已有研究显示放疗的加入可带来中位总生存时间的显著延长^[2]。诚然对于晚期患者的选择需慎重筛选。当前，放疗在晚期食管癌领域仍处于探索研究阶段，相关前瞻性研究与真实世界研究正在进行中，对其未来我充满期待。因为就作用机制而言，放疗与免疫治疗具有协同增效的作用。

除外放疗，在食管癌领域也越来越重视营养支持治疗。对于晚期食管癌患者而言，营养治疗极为重要，其与免疫治疗结合，或可在一定程度上提高人体固有免疫力。其他如免疫与抗血管靶向药物等的联合，也展现出不错的疗效。总体而言，对于晚期食管癌，更多、更好的研究正在路上。

章文成教授：通过庞教授的分析，让我们了解到食管癌其实是一类非常适合治疗的瘤种，但我们也发现食管癌联合治疗未来还有很长的路要走。探索食管癌的最佳治疗方案，可能是未来研究的重点方向。

邓婷教授：食管癌围术期治疗其实涵盖了早期、中期与晚期的患者，每一个确诊食管癌的患者都应该进行多学科治疗。因为食管这一器官具有特殊性，其治疗涉及内镜科、病理科、放疗科、外科及内科等多个学科，需要一个团队对诊疗策略进行综合考量。例如，对于早期患者是否进行内镜下治疗以更好地进行器官功能的保留，又或者需要局部放化疗进行加持，均需要多学科团队进行综合考虑。而对于中晚期食管癌患者而言，MDT更是发挥着重要作用^[3]。目前对于围术期新辅助治疗的探讨，更多是关注于局部晚期患者^[4]。当前局晚期食管癌的标准治疗为新辅助放化疗+手术治疗，但在免疫治疗出现以后，免疫治疗药物已经从后线往前线推移，而向围术期推进更是大势所趋。同样的，在晚期食管癌领域，化疗联合免疫治疗后，客观缓解率（ORR）得到了提高，而ORR的提升势必会刺激其在围术期的探索，以期提高整体治疗效果。

虽然当前食管癌局晚期乃至中晚期的免疫联合化疗的临床研究非常多，但大部分都为小型Ⅱ期研究结果，对于病理学完全缓解（pCR）率的提高能否转化为总生存获益，还有待Ⅲ期临床研究的证实，对此我们拭目以待。

章文成教授：局部晚期食管癌是临床中更具异质性的分期，综合治疗是此类患者极为重要的治疗手段，每个患者均应进行MDT诊疗。既往术前放化疗是一个标准治疗手段，随着免疫治疗的到来，围术期免疫治疗已成为食管癌治疗的重要组成部分，各种治疗手段如何进行联合，还需要更多临床研究进行验证。

庞青松教授：对于新辅助治疗疗效的评估，目前金标准仍是手术病理，也即病理达到pCR被认为前期疗效很好。但pCR能否转化为生存优势，其实目前研究并不多，我们也非常期待能够将pCR优势转化为生存优势。但其实另一问题也是临床需要面对的，即对于达到pCR的患者是否非要进行手术才能进行疗效的评估？这似乎形成了一个悖论，因为使用手术进行免疫疗效的验证，代价似乎有点大。因此临床也在积极探索非手术方法以判断前期新辅助治疗的疗效。

目前较为公认的方法包括连续的PET-CT检查、超声内镜检查，以及针吸活检，乃至淋巴结活检等^[5]，但个人认为其代价较大，特别是连续的PET-CT检查，对于国人而言花费多难以承受。又如淋巴结活检，在技术上也存在着一定的风险与操作难度。因此我们也在积极探索更为简单易行、经济可靠的方法。就我们中心而言，传统的钡餐、内镜下活检也可在一定程度上反映前期的治疗效果，通过综合评估，或可豁免手术。

此外，在疗效评估的时间节点上也存在一些问题。窃以为疗效评估越早越好，因为时间节点提前的好处在于有的患者甚至可豁免手术，倘若一些患者前期疗效评估较差，医生可以及时增加治疗方法，从而提高后期的疗效。概而言之，时间节点提前以及多种方法综合引用，甚至不用手术来评估疗效，或是未来的方向。

章文成教授：通过庞教授的回答，让我们认识到疗效评估的重要性，其可决定患者下一步的治疗方向。目前对于新辅助治疗疗效的评估有多种手段，但每一种手段都存在各自的局限性，未来或可采用多模态影像学评估策略，有利于提供更多的疗效信息。

邓婷教授：众多大型Ⅲ期临床研究提示，食管癌患者似乎是免疫治疗获益较好的人群，因为几乎全人群均可获得阳性结果。诚然，在进行分层分析时，CPS≥10的人群免疫疗效可能更好。但在临床实践中，对于PD-L1的表达情况似乎并不执着，因为PD-L1表达高者可能获益更大，但对于PD-L1表达低者或者未检测者，临床同样会使用免疫治疗。毕竟晚期食管癌可供选择的治疗药物其实并不多，倘若有药物能够进行联合治疗带来更多的获益，则临床医生多会积极进行尝试。除外CPS指标，在食管鳞癌中目前并没有太多的生物标志物用于获益人群的筛选，虽然也有研究尝试使用肿瘤突变负荷（TMB）、免疫微环境等，但目前的确并没有找到更好的生物标志物以区分免疫获益人群与不获益人群^[6]。在此前提下，临床上对大部分患者可能会建议进行CPS的检测以帮助考量患者免疫治疗的获益情况。

谈及免疫耐药，目前亦有研究尝试联合抗血管生成药物，或是使用双免、双抗等药物，又或是将耐药的PD-1单抗更换为PD-L1单抗进行治疗等。似乎在进入免疫治疗大潮后，食管癌的整体治疗又进入了另一个瓶颈期，期待未来有更多创新药物能够打破这一僵局，让患者活得更长、更好。

章文成教授：通过邓教授的回答，我们了解到当前食管癌免疫治疗预测最有效的指标还是PD-L1的表达，诚然亦有其他一些标志物也可用于疗效预测。未来对于食管癌的免疫治疗，可选择性治疗，或可让治疗有效的人群有更多的获益。对于免疫治疗耐药后的治疗，联合治疗或是未来探索的方向。