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【2023 ESMO daily reporter】研究证实ctDNA有望用于结直肠癌MRD评估，但仍存在局限性

2023年10月24日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年ESMO大会（10月20-24日，马德里）上公布的一些研究表明，液体活检作为诊断实体瘤和监测治疗反应的一种工具，其作用正在不断巩固。然而，临床研究中可用和采用的大量循环肿瘤DNA（ctDNA）检测方法仍然是验证最佳方法和在该领域获得更多确凿证据的限制因素。ESMO daily reporter发布相关报道，【肿瘤资讯】整理如下。

在一项多中心前瞻性试验——PEGASUS 研究中，使用一种市售检测方法（Guardant Reveal）对 III 期或高危 II 期结肠癌患者手术后和辅助治疗后的 ctDNA 进行分析，以检查微小残留病灶（MRD），结果表明液体活检有助于指导这些患者的术后治疗，减少不必要的毒性并改善对化疗的反应 (LBA28)。

在试验中，如果ctDNA+，手术后治疗包括3个月的卡培他滨-奥沙利铂治疗；如果ctDNA-，则包括6个月的卡培他滨治疗、如果ctDNA+，患者将改用亚叶酸钙-氟尿嘧啶-伊立替康（FOLFIRI）治疗；如果卡培他滨治疗后ctDNA-，患者将降级为卡培他滨；如果ctDNA+，患者将升级为卡培他滨-奥沙利铂治疗。在按方案治疗的135例患者中，有35例（26%）患者术后ctDNA+。接受为期3个月的卡培他滨-奥沙利铂治疗后，11/35（31%）名患者转为ctDNA-，但8/11（73%）名患者最终复发或再次转为ctDNA+。在卡培他滨-奥沙利铂治疗后接受FOLFIRI治疗的24例患者中，13例（54%）仍为ctDNA+（其中6例复发），其余11例（46%）转为ctDNA-，在分析时仍未复发（中位随访21.2个月）。

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来自澳大利亚墨尔本彼得麦克卡勒姆癌症中心（Peter MacCallum Cancer Centre）和沃尔特和伊莱扎霍尔医学研究所（Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research）的Jeanne Tie博士说：“经过3个月的卡培他滨-奥沙利铂标准疗法后，用Guardant Reveal检测法测量的ctDNA清除率似乎并不代表根除MRD的疗效，因为随后复发的比例很高（73%）。”在接受了为期3个月的卡培他滨-奥沙利铂标准治疗后，近一半（11/24）的ctDNA+患者通过'二线'FOLFIRI辅助治疗清除了ctDNA，并在最后一次随访时没有复发。这是首次报道进一步治疗（在本例中为 FOLFIRI）可以挽救对奥沙利铂辅助治疗耐药的 MRD 的证据。她指出，PEGASUS的另一个有趣发现是，III期和高危II期结肠癌患者尽管只接受了单药卡培他滨治疗，但复发率很低（7%），这支持了低危ctDNA患者的降级治疗策略。

意大利那不勒斯费德里科二世大学（University of Naples Federico II）的 Umberto Malapelle 博士在评论该方法时说，“像 PEGASUS 这样的研究非常有用，不仅能确定这种方法的分析有效性，还能确认其临床有效性。然而，我们必须考虑到，在这种情况下很难确定金标准。”他强调说：“在没有可比组织样本进行检测的情况下，血液中甲基化状态的阳性可能是假阳性，唯一的选择——目前的金标准——就是临床随访。”

大会上的其他报告也指出了ctDNA分析在实体瘤中的价值。在结直肠癌（CRC）患者中，PRECISION研究的数据显示，治疗前的基因组改变（使用Guardant360检测法检测）和术后4周的MRD分析（使用Guardant Reveal检测法评估）能够准确地对患者进行预后分层，有助于指导可切除转移性疾病患者的个性化辅助化疗（摘要 591P）。对 2176 例切除的 CRC 患者进行的 GALAXY 研究的最新结果证实，使用商业肿瘤信息分析法（Signatera）分析的连续 ctDNA 状态是最重要的预后因素；它可预测患者的预后，并有可能用于指导辅助化疗（摘要 558MO）。III期ASCOLT试验的数据显示，在辅助化疗后1年内使用商业化试剂盒（SafeSEQ）进行的肿瘤不知情（tumour-naïve）、连续ctDNA检测与切除的CRC患者的复发有关（摘要586P）。Tie说：“这些结果证实，尽管采用卡培他滨-奥沙利铂辅助治疗，但在手术后和治疗后的标志性时间点使用肿瘤信息检测法（GALAXY研究）和肿瘤诊断检测法（PEGASUS、PRECISION和ASCOLT试验）检测ctDNA是治愈性切除CRC的一个独立预后因素，正如PEGASUS研究中的情况一样。”

Malapelle提醒说，虽然使用商业和内部实验室检测方法分析ctDNA为同时检查各种疾病相关突变的存在提供了机会，但需要考虑的一个关键方面是液体活检样本的处理。“我们必须考虑到ctDNA有限的半衰期——在许多情况下只有50分钟或更短——这影响了样本采集的最佳时机。此外，不同的检测方法有不同的敏感性和特异性，这也会影响结果的解读。例如，ASCOLT 试验中使用的针对 CRC 的 14 基因 MRD 检测法的灵敏度为 54%，特异度为 86%，虽然灵敏度和特异度相对较低，但却反映了切除的非转移性 CRC 的实际情况。理想情况下，检测方法的灵敏度和特异性应≥90%，但对于 I-III 期 CRC，由于液体活检中的 ctDNA 数量较少，目前的检测方法很难达到这一目标。然而，检测限的提高可能会增加假阳性结果的风险，对此我们需要适当的生物控制。”

尽管该领域取得了进展，但将液体活检纳入实体瘤临床管理仍面临挑战。Tie说：“我们需要高水平的证据，最好是通过随机临床试验来探索基于ctDNA结果的不同管理方案，这些方案适用于多种肿瘤类型的每个疾病分期，还需要进一步了解假阴性结果的生物学基础。”成本效益分析也是许多国家医疗卫生系统报销化验费用的必要条件。此外，在临床实践中使用这种技术还可能受到技术限制。Malapelle总结说：“进行检测所需的高级技术在全球范围内并不普及，我们需要实现技术普及，让所有患者都能从中受益。”

参考文献

[1] Lonardi S. The PEGASUS trial: post-surgical liquid biopsy-guided treatment of stage III and high-risk stage II colon cancer patients. ESMO Congress 2023, LBA28
[2] Kobayashi S, et al. Survival and benefit of adjuvant chemotherapy (ACT) by circulating tumor DNA (ctDNA)-based genomic profile and molecular residual disease (MRD) in resectable colorectal oligometastases (CRM): PRECISION, a prospective multicenter study. ESMO Congress 2023, Abstract 591P
[3] Nakamura Y, et al. Circulating tumor (ct)DNA as a prognostic biomarker in patients (pts) with resected colorectal cancer (CRC): an updated 24 months (mos) disease free survival (DFS) analysis from GALAXY study (CIRCULATE-JAPAN). ESMO Congress 2023, Abstract 558MO
[4] Day D, et al. Minimal residual disease (MRD) detection using a tumour naïve circulating tumour DNS (ctDNA) assay in patients (pts) with resected colorectal cancer (CRC) in the phase III ASCOLT trial. ESMO Congress 2023, Abstract 586P

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