儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）的5年总生存（OS）率超过90%，但仍有20%的患儿会出现疾病复发，少数患儿即使进行常规化疗也不能达到缓解。因为耐药率高、异质性大，化疗手段难以提高再缓解率，难治/复发（R/R）-ALL的治疗成为了临床上的治疗难点。如今，免疫治疗正为这一领域注入新的生机。贝林妥欧单抗作为一种CD3-CD19的双特异性T细胞衔接器（BiTE），通过激活T细胞靶向杀伤肿瘤细胞。多项回顾性研究及前瞻性研究已证实贝林妥欧单抗能使R/R-ALL患儿受益，并于2021年8月、2022年4月分别在中国获批用于治疗成人、儿童R/R-ALL。近期，《中国当代儿科杂志》发表了一项由中国医学科学院血液病医院竺晓凡教授、杨文钰教授牵头开展的回顾性研究，李晓兰主治医师作为第一作者分析了该中心使用贝林妥欧单抗治疗6例R/R-ALL患儿的数据，结果表明贝林妥欧单抗治疗儿童R/R-ALL短期安全有效，长期疗效有待扩大样本量进一步观察[1]。【肿瘤资讯】将相关内容进行精编整理，以飨读者。
中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）
中国抗癌协会小儿血液肿瘤专业委员会副主委
天津市医学会儿科分会血液学组组长、天津市小儿肿瘤专业委员会副主委
《中华儿科杂志》、《中华血液学杂志》、《中国当代儿科杂志》等杂志编委
承担国家级及省部级课题多项
荣获国家自然科学二等奖、天津市自然科学一等奖、五洲女子科技奖、宋庆龄儿科医学奖等奖项。发表论文百余篇，近五年以第一作者、通讯作者在《Nature Genetics》、《JAMA Oncology》、《Lancet Oncology》、《Nucleic Acids Research》、《Blood》、《BMC Med Genomics》等杂志发表论文多篇
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）
中华医学会儿科学分会肿瘤学组委员
中国输血协会细胞治疗专业委员会委员
国家儿童医学中心血液肿瘤专科联盟委员
天津医学会儿科学分会血液学组委员
天津血液与再生医学会理事
《国际儿科学杂志》通讯编委
《中国小儿血液与肿瘤》编委
承担多项国家及部级科研及临床课题
发表SCI及国家核心期刊文章数篇
2008-2013 山东大学医学院 医学学士学位
2013-2018 中国医学科学院血液病医院 内科学博士学位
2016-2018 美国加州罗马琳达大学医学院再生医学分部 访问学者
2018年至今 中国医学科学院血液病医院儿童血液病中心 主治医师
研究目的
分析贝林妥欧单抗治疗儿童R/R ALL的安全性及近期疗效。
研究方法
研究对象
纳入2021年8月—2022年8月采用贝林妥欧单抗治疗的6例R/R-ALL患儿（编号：P1~P6），回顾性分析患儿的临床信息和随访数据。
治疗方法
复发前：采用中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会急性淋巴细胞白血病协作组多中心协作项目（CCCGALL）-2015/2020方案规范化疗。
贝林妥欧单抗：所有患儿接受持续24h匀速静脉滴注，1个疗程为28d。治疗前微小残留病（MRD）<20%的患儿采用标准剂量［体重<45kg：15μg/(m2·d)；体重≥45kg：28μg/d］，MRD≥20%的患儿为预防肿瘤溶解综合征，用药第1周采用爬坡剂量［体重<45kg：5μg/(m2·d)；体重≥45kg：9μg/d］，第2周开始给予标准剂量。
后续治疗：4 例患儿在贝林妥欧单抗治疗后桥接异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），供者来源包括无关脐血（UCB） 或亲缘单倍体（haploid）。
统计学分析
OS定义为从入组到任何原因所致死亡或末次随访的时间。失访病例以末次就诊或随访日期为截点。采用SPSS 26.0、Prism 7.0软件进行统计学分析和绘图。计量资料采用中位数（范围）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以频数和百分率（%）表示。OS率均根据Kaplan-Meier法得出，并计算95%CI，绘制生存曲线。P≤0.05为差异有统计学意义。
研究结果
患儿临床特征及前期治疗情况
6例R/R-ALL患儿，男女各3例，中位入组年龄为10.5（范围：5.0~13.0）岁，其中P1为难治性ALL，P2~P6均为首次复发。P1确诊后经过标准VDLD+CAM诱导方案后未缓解，后多次化疗均未获得疗效。另外5例首次复发病例从诊断至复发的中位间隔时间为30个月（范围：9~60个月），其中有1例属于极早期复发，3例为早期复发，1例为晚期复发。此外，4例骨髓复发，1例合并中枢神经系统复发。6例均伴有独特的遗传学异常，其中EBF1-PDGFRB、BCR-ABLP190、E2A-PBX1、KMT2A-SEPT6融合基因，以及CDKN2A、TP53、IKZF2基因突变提示预后不良。复发后3例患儿进行化疗减积治疗后序贯贝林妥欧单抗的挽救治疗（表1）。
表1 R/R-ALL患儿的临床特征及前期治疗
有效性分析
贝林妥欧单抗治疗前骨髓MRD为15.50%（范围：0.08~78.30）。治疗后6例患儿中，完全缓解（CR）3例（P3、P4、P5），骨髓MRD转阴2例（表2）。3例CR患儿中，2例患儿在治疗中期（治疗14 d）发现P4的MRD及融合基因定量均显著减低，P5的MRD及融合基因转阴；在完成足疗程（治疗28d）后评估疗效均达到融合基因转阴。值得注意的是，CR组与未缓解（NR）组（P1、P2、P6）治疗前骨髓MRD中位值分别为5.79（范围：0.08~8.37）%和66.37（范围：22.64~78.30）%（Z=-1.964，P=0.05）。
表2 R/R-ALL患儿接受贝林妥欧单抗治疗及预后
治疗前后肿瘤细胞表面CD19 抗原表达水平
本研究统计了6例患儿在贝林妥欧单抗治疗前后肿瘤细胞表面CD19抗原表达强度，CR组的CD19表达强度为弱表达至强表达，其中1例患儿在移植后复发，复发后CD19表达强度较前无变化；未缓解（NR）组3例患儿的CD19均为中等表达，并且2例患儿在治疗失败后检测CD19的表达强度无变化（表3）。
表3 贝林妥欧单抗治疗前后肿瘤细胞表面CD19抗原表达水平
预后分析
后续桥接allo-HSCT：贝林妥欧单抗治疗后4例患儿（P1、P3、P4、P5）桥接allo-HSCT，其中3例CR，1例NR。从贝林妥欧单抗治疗结束至HSCT中位间隔时间为50（范围：40~70）d。
P1：于单抗后70d桥接Haplo-HSCT，回输后+7d因多脏器功能衰竭死亡。
P3：接受haploid-HSCT，于移植+15d粒细胞植入，+28d血小板植入，+52d复查骨髓MRD、融合基因均阴性，+58d因重症肺炎死亡。
P4：接受10/10相合UCB-HSCT，于+18d粒细胞植入，+33d血小板植入，于+21d嵌合率升至100%，现移植后7个月处于持续缓解状态。
P5：接受8/10相合UCB-HSCT，于+24d粒细胞植入，+33d血小板植入，于+21d嵌合率升至100%，植入后患儿出现急性移植物抗宿主病（3级肠道），+30d复查骨髓MRD、融合基因均阴性；+70d患儿出现白血病复发（骨髓形态原始细胞比例88%），目前继续治疗中。
总体生存情况：目前6例患儿中位随访时间为170 d，OS率为41.7%（95%CI：5.6%~76.7%），中位生存时间为126 d（95%CI：53~199）（图1左）。至末次随访日期，CR组与NR组的OS率分别为66.7%和0（χ2=3.571，P=0.059）（图1右）。
图1 贝林妥欧单抗治疗后生存分析
安全性结果
5例患儿出现CRS，多发生在用药24h内（7~24h），其中1级3例（P1、P2、P6），2级2例（P4、P5）。1级CRS主要表现为发热，每日发热数次，予非甾体类药物多可控制体温，并于2d内降至正常。2级CRS除表现为高热外常伴低血压，高热期可伴随食欲减退、恶心呕吐等表现，对症退热效果欠佳者给予地塞米松5mg/m2抗炎治疗可迅速控制。用药期间监测患儿外周血细胞无明显变化。治疗期间6例患儿均未发生肿瘤溶解综合征、神经系统症状、严重感染及重要脏器损伤等不良反应。
T细胞数量变化
本研究密切监测2例CR患儿（P4、P5）和2例NR患儿（P2、P6）在治疗期间外周血T细胞的变化。结果发现，P4、P5在发生CRS反应时T细胞先出现显著下降，用药1周时扩增至治疗前的0.8~1.8倍，T细胞绝对计数大于480个/μL，用药7~28d呈扩增趋势。P2的T细胞在用药期间有轻微的扩增趋势，但绝对计数仍低于150个/μL；而P6的T细胞计数在用药期间呈下降趋势，最终绝对计数降低至212个/μL（图2）。
图2 贝林妥欧单抗治疗期间的T细胞变化
讨论
近年来国外多项临床研究已证实贝林妥欧单抗对于治疗儿童R/R-ALL具有疗效。I/II期RIALTO研究结果显示，两个疗程贝林妥欧单抗治疗后的总体反应率（ORR）为38.6%（27/70），24个月的OS率为31.4%（22/70）[2,3]，而在开放标签试验中ORR为62.7%（69/110）[4]。此外，在多项回顾性临床研究中的ORR介于34%至69%之间。然而，国内贝林妥欧单抗治疗儿童R/R-ALL的经验较少，目前仅有个案报道。
本研究纳入了中国医学科学院血液病医院的6例儿童R/R-ALL患者，并对疗效和安全性进行了分析。结果显示，CR为50%，OS率为41.7%，与国外水平基本一致。
研究进一步分析了影响贝林妥欧单抗疗效的因素。结果表明，贝林妥欧单抗的疗效与治疗前的MRD水平密切相关，NR组治疗前MRD水平高于CR组。在其他不同研究也提示低MRD水平的患者治疗效果较好[4-6]。此外，治疗前CD19表达强度可能不是影响疗效的因素。本研究CR组中CD19弱表达水平的患儿亦可达到CR，而NR组中CD19为中等表达。而且，NR组中2例患儿在治疗失败后检测CD19表达强度无变化，提示在本研究中贝林妥欧单抗治疗失败非CD19抗原缺失导致。
预后分析方面，本研究中3例达CR的患儿均桥接了allo-HSCT并顺利植入，2例移植后持续CR，1例（E2A-PBX1阳性）移植后+70d复发，证实了贝林妥欧单抗使疾病达到二次CR后再桥接HSCT可改善预后。此前已有文献报道，首次复发的ALL患儿在再诱导化疗后使用贝林妥欧单抗进行巩固治疗并桥接HSCT可以显著提高OS率（71.3% vs 58.4%）及无复发生存率（54.4% vs 39.0%）[7]。RIALTO研究也显示贝林妥欧单抗治疗后桥接allo-HSCT的1年OS率显著高于未移植者（87% vs 29%）[3]。
安全性方面，贝林妥欧单抗治疗后仅有少数患儿表现出轻度的不良反应，通过治疗均好转，无神经系统不良反应、血液系统不良反应、严重感染及脏器功能严重受损等发生，与既往报道一致。
另外，研究者也对探索了贝林妥欧单抗的抗肿瘤机制。本研究中的2例患儿在药物使用初期T细胞数量快速减少，之后逐渐恢复到基线水平甚至更高，这一趋势与Topp等人［8,9］的观察结果相符。虽已证实贝林妥欧单抗可以通过连接CD3+T细胞和CD19+肿瘤细胞来直接消灭肿瘤细胞，但目前还没有发现它能够直接刺激T细胞增殖的相关报道。研究者猜测，在贝林妥欧单抗治疗过程中，升高的细胞因子（主要是IL-6）可能在后续的T细胞增殖和活化中发挥重要作用。需要指出的是，贝林妥欧单抗作用下T细胞发挥抗肿瘤作用的机制还需要进一步研究。
总体而言，对于儿童R/R-ALL，贝林妥欧单抗治疗在短期评估中显示出安全有效的结果。然而，长期疗效及安全性仍有待于进一步扩大样本量进一步观察。
1. 李晓兰, 刘立鹏, 刘芳, 等. 贝林妥欧单抗治疗儿童复发/难治急性淋巴细胞白血病的安全性及近期疗效分析[J]. 中国当代儿科杂志, 2023, 25(4): 374.
2. von Stackelberg, Arend, et al. "Phase I/phase II study of blinatumomab in pediatric patients with relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia." Journal of Clinical Oncology 34.36 (2016): 4381-4389.
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