首页 > 文章详情

2023 ESMO|王洁教授：提高KRAS G12C单药ORR，SHP2联合治疗为肺癌患者带来曙光

2023年10月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

KRAS是人类癌症中最常出现突变的致癌基因之一，KRAS突变不仅能直接促进肿瘤细胞的增殖和生存，还能够对肿瘤微环境产生影响。研究显示，KRAS基因突变存在于多种肿瘤中，有不同的亚型，其中G12C突变主要存在于肺癌、结直肠癌和胰腺癌。受KRAS基因结合点不明显、蛋白结构近似球形等因素影响，KRAS一度被认为是最难攻克的“不可成药”靶点。然而随着格来雷塞(Glecirasib)等KRAS G12C抑制剂的出现和临床试验的开展，KRAS G12C抑制剂有望成为这类肿瘤患者的有效治疗手段，给患者带来了新的希望。一项KRAS G12C抑制剂格来雷塞联合SHP2抑制剂JAB-3312在KRAS G12C突变实体瘤研究亮相2023 ESMO大会口头汇报专场，这项试验由中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队领衔，在国内31个中心展开。本期肿瘤资讯特别邀请王洁教授解读格来雷塞与SHP2抑制剂的联用数据。

视频封面.jpg

图1 王洁教授ESMO现场汇报

如何改善KRAS G12C单药响应率低？联合治疗或可为患者带来希望

王洁教授：KRAS突变广泛存在于多种肿瘤中，是非小细胞肺癌(NSCLC)患者的重要驱动基因突变。在亚洲人群中，包括中国肺腺癌患者中，KRAS的发生率仅次于经典的EGFR突变，大约在10-15%左右。长期以来，由于过去KRAS突变被认为是无法成药靶点，因此一直是肿瘤学领域的难题。但最近几年，针对KRAS的研究出现了突破性进展，目前全球有两种靶向KRAS G12C突变的抑制剂Sotorasib和Adagrasib已经获批用于晚期NSCLC的二线或以上治疗。

然而，目前这两个药物的单药治疗数据显示疗效不佳，客观缓解率仅有40%左右，而中位PFS仅约为6个月，单药的靶向治疗还有很大提升空间。因此，KRAS通路的治疗是非常有挑战和有意义的。该通路的上游与受体酪氨酸激酶(RTK)的多种信号通路相关，而其下游则与免疫微环境密切相关。因此，联合治疗将是未来KRAS抑制剂研究的重要方向，尤其是将联合治疗前移至一线治疗。

在本次ESMO大会上，关于KRAS G12C突变的非小细胞肺癌的研究仍然是一个非常重要的研究热点。在会议上，我们报告了针对KRAS G12C抑制剂格来雷塞与SHP2抑制剂JAB-3312联合治疗的1/2a期研究结果。此外，还有两项研究报告了KRAS G12C抑制剂与PD-1单抗在一线治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌中的联合用药数据，包括adagrasib和帕博利珠单抗联用，以及默沙东的MK-1084与帕博利珠单抗联合使用。

事实上，根据今年举行的ASCO会议和WCLC会议的报告，我们可以看出国内外多家药企已经开始了针对KRAS突变患者群体一线治疗的多项临床研究。我们期待这些联合治疗的研究能将KRAS G12C前移至一线治疗，为患者提供更好的治疗选择。

格来雷塞联合JAB-3312治疗KRAS G12C肺癌，疗效显著，安全可控

王洁教授：本研究是首个在肺癌患者中将SHP2抑制剂和KRAS G12C抑制剂一线联合用药的研究，该研究为1/2A期临床研究，其主要目的在于评估KRAS G12C抑制剂格来雷塞与SHP2抑制剂JAB-3312联用治疗的安全性、耐受性和疗效。截至2023年8月4日，该研究共纳入了包括非小细胞肺癌、结直肠癌和胰腺癌在内的144例KRAS G12C突变的实体瘤患者，总体人群的安全性表现良好。在观察的治疗相关不良事件(TRAE)中，三级及以上TRAE发生率为39.8%，没有患者因TRAE死亡。相对于两个药物各自的单药研究，联合用药也没有观察到两药的不良反应的叠加。

在疗效方面，入组的129例非小细胞肺癌患者当中，107位患者经历过至少一次RECIST 1.1标准的肿瘤评估。其中，87例患者之前未接受KRAS G12C抑制剂治疗。该试验共设7个剂量组，包括400毫克与800毫克格来雷塞与不同剂量及给药间歇的JAB-3312联用。在58例KRAS G12C突变的患者，38例达到了部分缓解(PR)，客观缓解率(ORR)为65.5%，疾病控制率(DCR)为100%。其中，800毫克格来雷塞和2毫克JAB-3312的联用剂量组的ORR为86.7%。考虑到目前患者的治疗情况，中位无进展生存率和持续生存时间仍需要进一步观察。初步疗效上，格来雷塞和SHP2抑制剂JAB-3312联合应用取得了显著成果，这可能与JAB-3312的高活性有关。同时我们在研究的设计上也充分探索了两个药物联合剂量的优化方案。通过不同给药方案的探索，找到最佳剂量是KRAS抑制剂和SHP2抑制剂联合治疗未来的研究重点。

与其他一线治疗方法相比，如2023年ASCO会议报道的Sotorasib联合化疗，其ORR也可达88.9%，但其三级及以上的TRAE达到了72%。与Sotorasib联合化疗相比，本次ESMO会议报道的Adagrasib联合帕博利珠单抗在PD-L1大于等于50%的亚组患者中的ORR达到了63%，但其三级及以上的TRAE超过60%。值得注意的是，格来雷塞联合JAB-3312的入组人群中包括PD-L1表达阳性及阴性的患者，而Adagrasib研究的入组人群主要是PD-L1阳性患者。因此，从早期的疗效和安全性数据来看，格来雷塞联合JAB-3312在一线非小细胞肺癌治疗中是非常有前景的。

KRAS G12C突变实体瘤因联合治疗初现“曙光“，未来可期

王洁教授：目前全球已经上市的两种KRAS G12C抑制剂填补了60多年来KRAS突变通路研发的空白。然而，既往研究显示单用KRAS G12C抑制剂有效率仅约为40%，无进展生存时间（PFS）仅为半年左右。因此， KRAS G12C抑制剂的疗效还有很大提升空间，KRAS其他亚型的抑制剂的研究还需进一步探索。

为了提高KRAS抑制剂的疗效，我们一直在探索KRAS抑制剂与新的治疗方式的联合，比如SHP2抑制剂的联合应用。如前所述，KRAS通路的上游是RTK信号通路，而SHP2是RAS的上游关键磷酸酶，也是这些RTK通路的交汇点。通过SHP2抑制剂和RAS/KRAS抑制剂的联合应用，可以增强KRAS抑制剂单药的疗效。这一方案已在多个临床前动物模型中得到验证。在我们的研究中，ORR数据在较大的样本量中表现优异，初步证明了两种药物联合应用的显著效果，能够为患者带来很大的获益。我们也期待这项药物联合研究的后续生存时间数据，并计划未来进一步开展大样本、多中心的临床研究。

多维度探索，丰富KRAS突变实体瘤治疗布局

王洁教授：KRAS通路被认为是一个极具潜力的靶点。随着KRAS G12C抑制剂的问世，为其他KRAS亚型的研究提供了一个模板。目前我们的研究显示，格来雷塞与SHP2抑制剂的联用在客观缓解率方面表现出较高的效果。如果这一结果在后续更大样本量或其他临床研究中得到证实，该治疗方案将不仅可以用于一线治疗，还可以应用于肺癌围术期治疗，尤其是新辅助治疗，通过缩小肿瘤为手术切除提供潜在机会。这将满足不同分期患者的临床需求，为后续治疗阶段提供良好的前景。

我认为，未来的KRAS靶点研究方向应该包括提高KRAS G12C抑制剂与其他药物的协同作用，涉及机制探索和临床应用，例如最佳用药时间、最佳剂量、最佳联合方式和在不同亚型人群中探索不同联合方式，当然最终的目的旨在延缓KRAS抑制剂耐药的发生，为KRAS突变患者带来更好的生存效益。

我们还可以从G12C亚型研究拓展到其他亚型，包括像泛KRAS抑制剂，如加科思正在研发的KRAS multi抑制剂JAB-23425，还有一些公司在一些亚型当中探索CAR-T的应用等。这些也是目前国内外一些临床研究机构的重点探索方向。

专家简历

王洁

主任医师，协和医学院长聘教授，博士生导师

中国医学科学院肿瘤医院内科主任
2021年何梁何利基金科学技术与进步奖获得者
国家“杰出青年”基金获得者
教育部创新团队带头人
第七届中国青年女科学家奖获得者
入选国家百千万人才工程并获有突出贡献中青年专家称号
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
CSCO非小细胞肺癌专家委员会候选主任委员
中国医师协会肿瘤多学科专委会主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
北京医学会肿瘤分会副主任委员
北京慢性病防治与健康教育研究会副会长

责任编辑：肿瘤资讯-陈瑶
排版编辑：肿瘤资讯-hj

2023年10月24日

Luyao

有望进入一线