金秋十月，天高云淡，中欧时间10月20日至24日，2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）在全球科研同道的期盼中如约而至，全球肿瘤大咖齐聚欧洲之门-西班牙首都马德里，大会在前列腺癌领域更新LBA 4项、Oral 2项、Mini Oral 7项、Poster 68项，涵盖前列腺癌从诊断到治疗的全程管理及一众新型药物的临床研究数据。
本期特邀复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科朱耀教授对其中转移性去势抵抗性前列腺癌的重要更新进行点评，以飨读者。
本期特邀专家——朱 耀 教授
复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科行政副主任（泌尿外科浦东院区负责人）
上海市优秀学术带头人
上海高校特聘教授（东方学者）
上海市“医苑新星”杰出青年医学人才
中国抗癌协会青年理事会副理事长
中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会秘书长
Prostate Cancer and Prostatic Diseases编委
LBA13 - Phase 3 trial of [177Lu]Lu
-PSMA-617 in taxane-naive patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (PSMAfore)
背景：既往研究表明177Lu-PSMA-617可延长经ARPI和紫杉烷类治疗的mCRPC受试者的rPFS和OS。PSMAfore (NCT04689828)在未接受紫杉烷治疗的受试者中评估其有效性和安全性。
方法：将经一种ARPI治疗后进展的PSMA+ mCRPC受试者1：1随机分配到 177Lu-PSMA-617 (7.4 GBq q6w；6周期) or ARPI 改变组(abiraterone/enzalutamide)。主要研究终点是rPFS，次要研究终点包括OS、FACT-P和ORR/DOR等。
结果：研究总计纳入468例受试者，已达到主要研究终点rPFS为12.02mo vs 5.59mo, (HR=0.43, p<0.0001)，≥3级 AE的发生率为34% vs 44%，SAEs的发生率为20% vs 28%。
结论：在未经紫杉烷类治疗且PSMA+的mCRPC受试者中，相较于ARPI改变组，177Lu-PSMA-617可延长rPFS且具有良好的安全性。
PSMAfore研究进军前线，本次会议公布随访15.9mo的数据，结果显示具有前景的有效性，将为未经化疗的mCRPC受试者提供新的治疗选择，实现更长的生存获益。
LBA84 - Enzalutamide and 177Lu-PSMA-617 in poor-risk, metastatic, castration-resistant prostate cancer (mCRPC):a randomised, phase 2 trial:ENZA-p (ANZUP 1901)
背景：既往研究表明，Enza和177Lu-PSMA-617均可提高mCRPC受试者的总生存期(OS)。临床前和临床数据表明，177Lu-PSMA-617与雄激素受体途径抑制剂(ARPI)在mCRPC中具有协同作用。本研究评估将ENZA联合适应性给药177Lu-PSMA-617与单独使用ENZA作为mCRPC一线治疗的有效性和安全性。
方法：未经过化疗和ARPI的治疗的PSMA+且含至少2个与ENZA早期进展相关的危险因素的mCRPC受试者1：1随机接受Enza 160mg/日±在15天和57天给予适应性剂量的Lu-PSMA 7.5 GBq，如果中期68Ga-PSMA检测阳性，给予额外2剂Lu-PSMA的治疗。主要研究终点是PSA无进展生存期（PSA-PFS）。次要研究终点包括rPFS、PSA50%及90%的应答率和安全性等。
结果：从2020年8月至2022年7月随机纳入162名受试者，中位随访时间是20mo(IQR 18-21)，其中16%的受试者接受了2-3剂量的LuPSMA治疗和81%的受试者接受4次剂量。ENZA+LU-PSMA实现更长的PSA-PFS（中位13mo vs 7.8mo，HR=0.43）。与ENZA组相比，ENZA+LU-PSMA同时实现更高的PSA50率和PSA90率。严重不良事件方面，ENZA+LU-PSMA对比ENZA是33% vs 35%。
结论：ENZA+LU-PSMA组可有效提高PSA-PFS、PSA50和PSA90率，本次公布数据支持使用适应性剂量的LuPSMA和ENZA作为一线mCPRC的治疗。
ANZUP 1901研究基于临床前研究，在前列腺癌的热门治疗药物核素和NHA高效结合的基础上，采用适应性剂量的设计，保留一定的治疗灵活性，实现了1+1＞2的效果，为一线mCRPC提供新选择。
LBA85 - Niraparib (NIRA) with abiraterone acetate plus prednisone (AAP) as first-line (1L) therapy in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (MCPc) and homologous recombination repair (HRR) gene alterations: Three-year update and final analysis (FA) of MAGNITUDE
背景：在3期研究MAGNITUDE(NCT03748641)中，NIRA + AAP显著提高了BRCA突变(BRCA+)受试者的放射学无进展生存期。本次汇报MAGNITUDE研究的最终分析，本次报告成熟的总生存期(OS)数据和预先指定的OS多变量分析(MVA)，解决了基线失衡问题。
方法：满足纳排标准的HRR+的受试者1：1随机分配到Nira+AAP组或安慰剂+AAP组作为一线治疗。在最终分析中，评估了次要研究终点OS和至细胞毒性化疗的时间（TCC），同时更新了症状进展的时间（TSP）、BRCA+受试者报告和所有HRR+患者的安全性。
结果：本次最终分析中，225例BRCA+的受试者被评估，其中113例接受Nira+AAP，中位随访时间是35.9mo。预先指定的OS多变量分析(MVA)结果支持Nira+AAP组，HR=0.66，95%Cl 0.46-0.95，同时Nira+AAP组提升TCC和TSP。NIRA + AAP组和PBO + AAP组肺栓塞发生率分别为4.7%和1.4%，NIRA + AAP组无骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病病例。
结论：对于BRCA+ mCRPC受试者，OS倾向于NIRA + AAP。NIRA + AAP可改善TSP、TCC和PROs。积极的获益-风险特征支持1L NIRA + AAP作为BRCA+ mCRPC受试者的新护理标准。
MAGNITUDE研究作为拥有最大BRCA+受试者样本量的研究，在本次最终分析中报道BRCA+研究结果数据，经预先指定的OS多变量分析(MVA)，在纠正基线失衡问题后，显示出OS在BRCA+中具有获益趋势，为Nira+AAP在BRCA+人群中的应用进一步提供夯实的循证医学证据。
LBA86 - Androgen receptor pathway inhibitors or taxanes for patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: A direct comparison in ProBio, a randomized, outcome-adaptive, biomarker-driven platform trial
背景：前列腺生物标志物(ProBio)试验是一项国际生物标志物驱动、随机、结果适应性平台试验，用于在mCRPC受试者中评估多种药物的临床研究。
方法：采用结果适应性随机化方法，将生物标志物驱动的治疗选择（实验组）与医生选择的标准治疗（SOC；对照组）进行比较，并将实验治疗组内的药物相互比较。患有mCRPC的男性根据循环肿瘤 DNA 中五个生物标志物特征的基因组变化进行随机分组： (1) AR wt 和 TP53 wt；(2) TP53 mut；(3) DRD；(4) TMPRSS2:ERG 融合；(5) 所有生物标志物特征组合。雄激素受体通路抑制剂（ARPi；阿比特龙和Enza）和类固醇类药物（多西他赛和卡巴他赛）以无进展生存期（根据 PCWG3 标准不再临床获益）作为主要终点进行评估。
结果：共有 219 名男性接受了随机治疗：92 人接受 SOC 治疗，76 人和 51 人分别接受紫杉类药物和 ARPi 治疗。ARPi的估计PFS中位数为11.3mo，而SOC治疗组为7.2mo（90% CI 6.5-8.1），HR=0.52（90% CI 0.37-0.72）。在实验臂中，ARPi 的疗效优于紫杉类药物（HR 0.54；90% CI 0.38 至 0.76）。ARPi的中位估计总生存期（OS）为37.3mo（95% CI，27.7至NA），而实验臂中的紫杉类药物为20.2mo（90% CI，18.4至23.0）。
结论：与SOC和紫杉类药物相比，ARPi能延长mCRPC受试者的PFS和OS。这些数据是 ARPi 和紫杉类药物的直接随机数据，首次证明了这些药物在 mCRPC 环境中的 PFS 和 OS 差异。
ProBio研究作为首个平台型适应性研究，首次证明化疗药物和NHA药物在mCRPC受试者中，基于不同的基因表型，其PFS和OS的差异，为临床实践中，mCRPC受试者后续的治疗方案选择提供了一定理论基础。
1765O - Interim Results From a Phase 1 Study of AMG 509 (xaluritamig), a STEAP1 x CD3 XmAb 2+1 Immune Therapy, in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mCRPC)
背景：Xaluritamig 是一种新型双特异性 XmAb 2+1 T 细胞结合剂，具有两个 STEAP1 结合位点，旨在促进 T 细胞介导的 STEAP1 表达细胞的裂解。本次报告一项针对mCRPC受试者（pts）的首次人体研究中xaluritamig单药治疗的剂量探索结果。
方法：纳排标准包括既往NHA治疗和1-2种紫杉烷类难治性的mCRPC，ECOG 0-1分，具有恰当的器官功能。Xaluritamig每周或每2周以不同的剂量水平或方案静脉注射。研究目标是评估安全性、耐受性、抗肿瘤活性、PK和评估MTD及RP2D。
结果：截止到2023年3月23日，97例受试者接受≥1剂的Xaluritamig，中位年龄是67岁（40-86岁），69.1%的受试者已经接受>3线的既往治疗。≥3级 TRAE的发生率是52.6%，常见的AE包括细胞因子释放综合征（72.2%），疲劳（52.6%）和贫血（45.4%）。PSA50的比例为47.2%，PSA90的比例为27.0%。依据RECIST标准，22.7%的受试者达到PR和45.5%的受试者达到SD。
结论：Xaluritamig的耐受性良好，伴有低级别的细胞因子释放综合征（主要发生在第一周期），对后线的mCRPC具有令人鼓舞的疗效。
除上述研究外，本次会议公布多项新药的临床研究数据，涵盖双抗（AMG 509）、抗体偶连药物(ARX517、Vobramitamab Duocarmazine)、PROTAC AR降解剂(bavdegalutamide)、抗生素(EPI-7386)等，证明前列腺癌已然受到广大研究者的关注，mCRPC未满足的临床治疗需求不容小觑。
1771MO - Pembrolizumab (pembro) plus enzalutamide (enza) for patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): randomized double-blind phase 3 KEYNOTE-641 study
背景：在NHA治疗期间发生进展的mCRPC通常会接受下一步的放疗，本研究中提供了额外的治疗方案，在早期研究中，Pembro+enza对经治的mCRPC受试者展现出抗肿瘤活性。Keynote 661研究评估Pembro+enza vs. PBO+enza在未经化疗的mCRPC受试者中的疗效。
方法：纳入既往未接受过化疗（激素敏感阶段接受多西他赛治疗除外）的mCRPC受试者，1：1随机分配到pembro+enza或PBO+enza组，主要研究终点是OS和rPFS，关键次要研究终点是启动后续治疗的时间，安全性是次要研究终点。
结果：2019.8-2022.6共纳入1244例受试者，中位随访时间是27.6mo，未满足双主要研究终点中位rPFS（10.4mo vs. 9.0mo，HR=0.98，p=0.41）和中位OS（24.7mo vs. 27.3mo，HR=1.04，p=0.66），在pembro+enza组出现3例治疗相关的死亡。
结论：Pembro + enza与PBO +enza相比，对既往接受过/未接受过阿比治疗的mCRPC受试者的疗效没有明显改善。与PBO + enza相比，Pembro + enza与更多治疗相关的AEs有关；未观察到新的安全性信号。
既往免疫检查点抑制剂虽然在II期研究中对mCRPC受试者表现出一定疗效，但在III期研究中均折戟，再次证实mCRPC是冷肿瘤，但国内外学者毫不气馁，仍有基于多项免疫检查点抑制剂的治疗方案在mCRPC后线受试者中进行，让我们共同期待柳暗花明的那一天。
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