在三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗中，尽管免疫治疗、PARP抑制剂靶向治疗、新型化疗药物等取得了诸多进展，但依然未满足临床和患者的需求，仍亟需开发全新有效的治疗方法，改善患者治疗结局。Dato-DXd作为采用DXd ADC技术平台设计的新型Trop-2 ADC药物，凭借独特的药学设计、高效的抗肿瘤活性和良好的安全性，成为了TNBC治疗中的新星。Dato-DXd不仅在单药治疗晚期TNBC患者中展现出了令人鼓舞的初步结果，同时在2022 SABCS和2023 ESMO会议上，备受瞩目的Dato-DXd联合免疫的一线方案再次取得突破性进展，为晚期TNBC提供了新一线治疗选择，也成为了乳腺癌领域ADC联合免疫治疗的新里程碑事件。
为此，【肿瘤资讯】特别邀请到CSCO副理事长兼秘书长、解放军总医院的江泽飞教授，聚焦于Trop-2 ADC药物Dato-DXd联合免疫治疗的相关进展，展望晚期TNBC的未来前景，以供领域学者参考。
本期特邀专家——江泽飞 教授
解放军总医院肿瘤医学部副主任
北京医学会乳腺疾病分会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长兼秘书长
中国抗癌协会 (CACA) 乳腺癌专委会候任主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专委会前任主任委员
进展颇丰，但困境未解：
mTNBC现阶段未被满足的治疗需求
TNBC是指激素受体（HR）、人表皮生长因子2（HER2）表达均为阴性的乳腺癌，与HR阳性或HER2过表达乳腺癌相比，其具有发病年轻化、侵袭性高、预后差等特点，约占所有乳腺癌的15%~20%[1]。由于TNBC的雌激素受体、孕激素受体和HER2均为阴性，所以TNBC患者无法获益于内分泌治疗和抗HER2靶向治疗，目前化疗仍然是该类患者的主要治疗选择，但其有效性仍十分有限，晚期TNBC的总生存时间只有13-18个月，5年生存率仅为11%[2,3]。因此，进一步探索TNBC的精准治疗策略，提升TNBC患者的疗效和生存是现阶段临床中迫切需要解决的问题。
近年来，随着肿瘤免疫微环境的深入研究，与之对应的免疫治疗也成为肿瘤治疗中的新兴疗法，在多项临床试验中取得了振奋人心的结果。相比与其他类型的乳腺癌，TNBC具有突变负荷高，免疫原性强，更多免疫细胞浸润等生物学特性，使得TNBC患者成为免疫治疗的潜在获益人群[4]。目前，度伐利尤单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗等多种PD-1/PD-L1抑制剂证实了免疫治疗方案可为晚期TNBC患者带来良好的生存获益，免疫联合化疗的一线治疗方案可改善PD-L1阳性患者的无进展生存时间（PFS）和总生存期（OS），但值得注意的是，联合方案中IMpassion130和131的研究结果并不一致，而且免疫联合化疗的获益人群仅限于TNBC中约40% PD-L1阳性的患者[5-10]。与此同时，我国目前尚无免疫检查点抑制剂获批用于晚期TNBC一线治疗。
除了免疫检查点抑制剂以外，PARP抑制剂也可用于晚期TNBC患者。研究发现TNBC中胚系BRCA1/2突变率约为15%，并且OlympiAD 研究有效证实了奥拉帕利可改善携带 gBRCA 突变的 HER2 阴性晚期乳腺癌患者的PFS[11,12]。但遗憾的是，奥拉帕利在国内也暂无晚期TNBC的适应症。
总之，虽然免疫联合化疗为晚期TNBC提供了改善预后的机会，但如何增强免疫应答、制定个体化的免疫治疗组合以及提高可及性等问题仍尚待解决。此外，随着Trop-2 ADC药物逐渐在晚期TNBC中崭露头角，如何通过免疫联合ADC药物以达到更好的疗效，破解现有免疫联合化疗方案的困境也是未来的研究方向。
mTNBC的新机遇：免疫联合Dato-DXd的BEGONIA研究开启联合治疗新方向
Dato-DXd作为目前热门的Trop-2 ADC，其有效载荷为强效的拓扑异构酶I（TOPO-I）抑制剂。既往TROPION-PanTumor01研究[13]显示，在经过多线治疗的晚期TNBC患者中，Dato-DXd可带来32%的客观缓解率（ORR），在未经过TOPO-I抑制剂治疗的患者中可带达到44%的ORR，并且Dato-DXd安全性可控，没有患者因不良事件而停止治疗。同时，包括DXd在内的拓扑异构酶抑制剂可通过释放肿瘤抗原增加免疫治疗的敏感性，产生协同抗肿瘤作用[14]。因此，高效低毒的Dato-DXd联合免疫检查点抑制剂的治疗方案也成为了TNBC领域中备受关注的研究方向。
BEGONIA（NCT03742102）是一项正在进行的2部分、开放标签的Ib/II研究，旨在评价度伐利尤单抗联合其他疗法（包括ADC）用于晚期TNBC一线治疗的疗效和安全性。其中，队列7评价了Dato-DXd联合PD-L1抑制剂度伐利尤单抗一线治疗不可切除、局部晚期或转移性TNBC患者的安全性、耐受性和初步疗效。入组患者既往未经免疫检查点抑制剂或TOPO I抑制剂治疗，且无论PD-L1/Trop-2状态如何。
图1. BEGONIA研究队列7的研究设计
2023年ESMO大会上，重磅公布的BEGONIA研究队列7最新数据显示[15]，截至2023年2月2日，共62例患者接受Dato-DXd+度伐利尤单抗治疗（29例[47%]患者仍在继续接受治疗），中位随访时间为11.7个月。基线时，患者中位年龄为53岁，60%有内脏转移，87%为PD-L1低表达。结果显示，与2022年SABCS报道的结果[16]相比，Dato-DXd+度伐利尤单抗治疗的ORR由73.6%进一步提高至79%，其中6例（10%）患者获得完全缓解（PR），43例（69%）患者获得部分缓解（CR）。中位持续缓解时间（DoR）为15.5个月，中位PFS为13.8个月。同时，两次更新的研究数据均显示无论患者PD-L1表达如何均能观察到肿瘤缓解。安全性方面，最常见的不良事件（AE）是恶心和口腔炎，发生率均为40%，35例（57%）患者发生任何3/4级AE，14例（23%）患者发生严重AE。贫血（15%）、腹泻（13%）和中性粒细胞减少（5%）的发生率较低。仅有3例（5%）患者发生了1/2级与治疗相关的间质性肺疾病/肺炎，无与治疗相关AE的死亡病例。未报告新的安全信号。
图2. 2022 SABCS和2023 ESMO公布的BEGONIA 研究队列7研究结果（ORR）
图3. 2023 ESMO公布的BEGONIA研究队列7研究结果（PFS和DoR）
图4. 2023 ESMO公布的BEGONIA研究队列7安全性结果
基于2023 ESMO的最新研究数据，可以观察到Dato-DXd联合度伐利尤单抗用于一线治疗晚期TNBC患者继续表现出可控的安全性和高且持久的反应率，其无关PD-L1的表达情况。与免疫联合化疗的KEYNOTE-355研究6相比，帕博利珠单抗联合化疗的一线治疗方案仅在PD-L1高表达（CPS≥10）的晚期TNBC患者中PFS有显著的统计学差异, 而在CPS≥1的患者群体中，联合方案的PFS虽有延长, 但未达到统计学差异。因此，美国FDA仅批准了帕博利珠单抗联合化疗用于PD-L1表达 CPS≥10 的晚期TNBC一线治疗。此外，帕博利珠单抗联合化疗的任何等级AE发生率为96%，最常见的AE是贫血（49%）、中性粒细胞减少症（41%）和恶心（39%）、3~5级治疗相关AE为68%，死亡率<1%。安全性数据提示，帕博利珠单抗联合方案的整体安全性良好，但贫血、中性粒细胞减少更为常见，而Dato-DXd+度伐利尤单抗联合治疗血液学毒性发生率较低，因此未来临床实践中可能需要根据患者的具体情况综合考虑，以合理选择治疗方案。
图5. KEYNOTE-355研究结果
值得关注的是，BEGONIA研究目前正在入组队列8的患者群体，其将探索Dato-DXd+度伐利尤单抗一线治疗PD-L1高表达的晚期TNBC患者的疗效和安全性，也期待其后续结果的公布，进一步完善不同TNBC特征人群的治疗策略，丰富TNBC的治疗思路。
总结
总而言之，对于晚期TNBC患者而言，现有治疗方案中一线单药化疗或联合化疗的中位PFS并不理想。虽然，免疫治疗一定程度上改善了晚期TNBC患者的预后，但其缓解率和生存获益仍有很大的提升空间，并且免疫联合化疗的获益人群仅限于PD-L1阳性患者。因此，晚期TNBC患者的治疗仍存在巨大的、未被满足的需求。值得可喜的是，最新公布的BEGONIA研究队列7数据证实了Dato-DXd+度伐利尤单抗联合方案ORR、DoR和PFS的显著获益和良好的安全性，进一步夯实了其应用于晚期TNBC一线治疗的临床获益，展现出了广阔的治疗前景，为晚期TNBC患者带来了新一线选择。为此，我们期待未来BEGONIA研究队列8的数据公布，以及Dato-DXd联合免疫治疗在未来或将布局的大型III期临床研究，以进一步推动晚期TNBC的长期生存，改写晚期TNBC的治疗标准，为患者带来更佳的生存获益。
[1]. Yin L, Duan JJ,Bian XW, et al. Breast Cancer Res, 2020, 22(1): 61
[2]. Garrido-Castro AC, Lin NU, Polyak K.. CancerDiscov, 2019,9(2): 176-198
[3]. Sun X, Tang H, Chen Y, et al. Nat Cancer. 2023 May;4(5):716-733.
[4]. Salgado R, Denkert C, Demaria S, et al. Ann Oncol, 2015, 26(2):259–271.
[5]. Bachelot T, Filleron T, Bieche I, et al. Nat Med. 2021 Feb;27(2):250-255.
[6]. Cortes J, Cescon DW, Rugo HS, et al. Lancet, 2020, 396(10265):1817–1828..
[7]. Cortes J,Rugo HS, Cescon DW, et al.New Engl J Med，2022，387(3):217-226.
[8]. Emens LA, Adams S, Barrios CH, et al. Ann Oncol. 2021 Aug;32(8):983-993.
[9]. Miles D,Gligorov J, Andr F et al.Ann Oncol,2021,32(8):994-1004.
[10]. 张静, 袁培, 雷荟仔, 等. 三阴性乳腺癌中程序性死亡配体抗体克隆22C3和SP142的表达分析及预后研究[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(3):260-267.
[11]. 吴松阳, 等. 中国普通外科杂志. 30(5):510-521.
[12]. Robson ME, Tung N, Conte P, et al. Ann Oncol. 2019 Apr 1;30(4):558-566.
[13]. Aditya B, lan EK, Funda MB, et al. Datopotamab Deruxtecan (Dato-Dxd) in Advanced Triple-Negative Breast Cancer (TNBC): Updated Results From the Phase 1 TROPION-PanTumor01 Study. 2022 SABCS. Abstract P6-10-03.
[14]. Fuentes-Antrás J, Genta S, Vijenthira A, et al. Antibody-drug conjugates: in search of partners of choice. Trends Cancer. 2023 Apr;9(4):339-354.
[15]. P. Schmid, P.J. Wysocki, C.X. Ma, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) + durvalumab (D) as first-line (1L) treatment for unresectable locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer (a/mTNBC): Updated results from BEGONIA, a phase Ib/II study. 2023 ESMO Abstract 379MO.
[16]. Peter S, Piotr W, Cynthia M, et al. Datopotamab Deruxtecan (Dato-Dxd) + Durvalumab (D) as First-line (1L) Treatment for Unresectable Locally Advanced/Metastatic Triple-negative Breast Cancer (a/mTNBC): Updated Results from BEGONIA, a Phase 1b/2 Study. 2022 SABCS. Abstract PD11-09.
排版编辑：肿瘤资讯-华洁
苏公网安备32059002004080号
