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【大国医者·时代之光】张西志教授：提升源头创新、聚焦全线获益，本土出口药拥抱免疫新时代

2023年11月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

我国是食管癌大国，总体5年生存率仍处于较低水平。近年来，食管癌免疫治疗临床研究广泛开展，免疫时代的到来为晚期食管癌患者提供了新的治疗选择。近日，我国自主研发的PD-1抑制剂替雷利珠单抗单药治疗食管鳞癌的适应症于欧洲获批，其优秀的疗效和安全性数据，得到了国际上的普遍认可，也为食管癌治疗带来了令人振奋的突破。

【肿瘤资讯】特邀苏北人民医院肿瘤科主任张西志教授进行专访，深度分析我国食管癌治疗现状以及免疫治疗在食管癌中的应用前景。

本期特邀专家—张西志教授

张西志教授

主任医师、硕士研究生导师、苏北人⺠医院肿瘤科主任

江苏省医师协会放射肿瘤治疗医师分会副会⻓
江苏省研究型医院学会放疗分会副主委
江苏省医学会化疗与生物治疗专业委员会委员
中国研究型医院学会放射肿瘤学专业委员会肝癌放射治疗学组委员
江苏省抗癌协会肿瘤转移与复发专业委员会常务委员
江苏省抗癌协会化疗专业委员会委员
江苏省抗癌协会鼻咽癌专业委员会常务委员
扬州医学会放射治疗专业委员会副主任委员
扬州医学会化疗与生物治疗专业委员会副主任委员

免疫时代，

我国食管癌突破生存困境任重道远

张西志教授：我国是食管癌高发国家，根据2020年的最新数据，新发病例和死亡病例均占全球的一半以上，发病形势非常严峻^[1]。因食管癌的症状隐匿且发展较快，加之大众健康体检意识仍较薄弱，容易忽视早期的轻微症状，有60%～70%的患者在确诊时就已发展为中晚期^[2]，错过了根治性手术切除的机会，这使我国的食管癌治疗之路举步维艰。

此外，与西方国家食管腺癌为临床亚型为主不同，我国90%以上食管癌病理表现为鳞状上皮细胞癌。以往，晚期食管鳞癌治疗以化疗为主，中位总生存期（OS）仅为1年左右^[3]。如何提高患者生存率，延长生存期成为摆在食管癌领域的一大难题。近年来，靶向治疗发展突飞猛进，然而由于食管癌本身的特殊性，目前还未找到食管癌比较特异的靶点，更没有找到针对靶点的相关药物。

随着医学研究的进步，免疫治疗已经成为食管癌患者的重要治疗选择。对于晚期食管鳞癌，免疫联合化疗已经成为一线治疗的首选方案，可较化疗显著延长患者OS；二线治疗则包括免疫单药或化疗等。随着治疗选择的增加，我们可以通过合理用药和全程管理，尽量让晚期食管癌患者活得更长、活得更好。免疫联合化疗为食管癌的治疗增添了新方案，为食管癌新辅助治疗的探索指明了方向。新辅助治疗就是在不能手术的患者，我们给予化疗或者免疫治疗，获得一个手术的机会。

然而，食管癌的治疗仍面临以下难点。首先，食道是人体进食的唯一自然通道，周围的组织器官、大血管等解剖结构复杂，食管癌手术治疗的创伤相对比较大，切除肿瘤后需要进行消化道重建，患者的生活质量普遍不高。其次，由于我国与欧美国家食管癌患者的临床亚型不同，形成病因和治疗方面均存在差异。比如化疗方案，西方国家主要以氟尿嘧啶为主，在我国则以紫杉类为主。国际上成熟的食管腺癌治疗经验可参照性较弱，亟需针对有中国特色的食管鳞癌的“中国方案”。第三，食管癌手术治疗后消化道的重建，患者生活质量面临较大挑战，患者营养不良发生率也非常高，营养状态不仅影响患者生活质量、降低治疗耐受性，而且影响患者治疗结局。

替雷利珠单抗全线布局，

为晚期食管癌患者提供全程获益

张西志教授：近年来，食管癌免疫治疗临床研究广泛开展，突破了食管癌治疗瓶颈，开启了免疫治疗新时代。9月19日，替雷利珠单抗正式获得欧盟委员会批准，作为单药用于治疗既往接受过含铂化疗的不可切除、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌的成人患者。替雷利珠单抗的全线布局反应了近年来晚期食管癌免疫治疗的快速发展。

首先在二线治疗领域，2020中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和卡瑞利珠单抗作为晚期食管癌患者的二线治疗方案，标志着我国食管癌治疗进入了免疫时代。RATIONALE 302研究^[4]是一项探索替雷利珠单抗单药对比化疗二线治疗食管鳞癌的疗效及安全性的全球性Ⅲ期研究，结果显示无论是总人群还是PD-L1高表达人群，替雷利珠单抗治疗患者的总生存（OS）均较化疗患者显著延长，死亡风险降低，并在所有预定义的亚组中观察到一致的生存获益，且安全性良好。

挺进一线治疗，RATIONALE 306研究^[5]是一项对比替雷利珠单抗联合化疗 vs 安慰剂联合化疗用于晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）一线治疗的Ⅲ期临床试验。主要研究终点为OS。2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上，RATIONALE 306研究公布了中国人群研究结果，替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗组中位OS、中位 PFS均优势明显，且安全性可控。

针对新辅助治疗方向，对于可切除的局部晚期食管鳞癌患者，单一手术治疗预后不佳，亟需提高R0切除率、降低复发率及延长总生存。TD-NICE研究^[6]是一项探索替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗可切除食管鳞癌的Ⅱ期研究。该研究结果表明，替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗食管鳞癌，病理显著缓解（MPR）率高达72%，病理完全缓解（pCR）率达到了50%，降期率为75%。

探索早期食管癌领域，AIRES研究（探索替雷利珠单抗对局晚期食管癌辅助治疗的效果）、RATIONALE 213研究（经PET引导的替雷利珠单抗联合新辅助化疗/放疗在可切除食管鳞癌患者中疗效和安全性的双队列、多中心II期研究）；中晚期食管癌领域二线治疗：RATIONALE 311研究（探索替雷利珠单抗联合放化疗对不可切除局晚期食管鳞状细胞癌的二线治疗的疗效）。

探索未来食管癌免疫治疗的新趋势

张西志教授：免疫治疗不仅改写了晚期食管癌的一线、二线治疗方案，治疗获益幅度较胃癌更加显著，近年来各项研究进展还有望使免疫治疗应用于部分“潜在可切除”患者，进一步扩大了根治性治疗的适合群体。展望未来，食管癌免疫治疗新时代已然来临，未来研究趋势何去何从。

我国食管癌患病人群和西方国家在亚型上存在一定差异，我国患者以鳞癌为主，西方人群以腺癌常见。导致这种差异的原因和诱发因素需要我们进一步探索，包括东西方人群的饮食、生活习惯、营养状态、环境、基因背景等，这些都需要我们进一步探讨。

尽管食管癌的免疫治疗疗效确切，应用的患者也越来越广，但并非针对所有患者都有效，且单药有效率并不高，远远不能满足临床需求。在食管癌的精准治疗方面，选择合适的生物标志物，挑选出免疫治疗的优势获益人群，未来还需要更多的探索。

在食管癌的系统治疗中，无论是临床指南还是临床实践，免疫联合化疗已成为无禁忌症食管癌患者的标准治疗方案，从早期到晚期实现了全面布局。此外，免疫联合靶向治疗、“双免疫治疗”等更豪华的组合阵容也在不断探索，期待这些问题在未来公布更多的证据，为优化食管癌患者的治疗选择提供更多选择和希望。

有关食管癌围手术期的治疗探索早在20世纪90年代就已开始，但目前总体证据不足，存在争议。术前放化疗对于可切除的食管癌患者而言已是标准治疗手段，但因放疗科与外科的协作问题，放疗的副作用如放射性食管炎、放射性肺炎，在我国实际应用比例较低。总体而言，新辅助放化疗已经成为一种趋势，是一个重要的探索方向。

参考文献

[1] Latest global cancer data: Cancer burden rises to 19.3 million new cases and 10.0 million cancer deaths in 2020. Retrieved Dec 16, 2020, from

https://www.iarc.fr/fr/news-events/latest-global-cancer-data-cancer-burden-rises-to-19-3-million-new-cases-and-10-0-million-cancer-deaths-in-2020/

[2] 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 食管癌诊疗规范（2018年版）

[EB/OL].[2018-12-21]. http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/201812/b21802b199814ab7b1219b87de0cae51.shtml.

[3] 中华人民共和国国家卫生健康委员会.食管癌诊疗指南（2022年版）.

[4] Shen L, Kato K, Kim SB, et al. Tislelizumab Versus Chemotherapy as Second-Line Treatment for Advanced or Metastatic Esophageal Squamous Cell Carcinoma (RATIONALE-302): A Randomized Phase III Study. J Clin Oncol. 2022;40(26):3065-3076.

[5] Yoon H, Kato K, Raymond E, et al. Lba-1 RATIONALE-306: Randomized, global, placebo-controlled, double-blind phase 3 study of tislelizumab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCC). Ann Oncol 2022;33:S375.

[6] Tislelizumab combined with chemotherapy as neoadjuvant therapy for surgically resectable esophageal cancer: A prospective, single-arm, phase II study（TD-NICE）. Int J Surg. 2022 May 18;103:106680. doi: 10.1016/j.ijsu.2022.106680.

责任编辑：肿瘤资讯-Cynthia
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