近年来，随着国产创新药实力的崛起，以及国内市场竞争的加剧，已有越来越多的企业加速走上了国际化道路。我国自主研发的PD-1抑制剂替雷利珠单抗单药治疗食管鳞癌的适应症近期于欧洲获批，高质量的研究设计、执行及出色的数据，得到了国际上的普遍认可，在国产创新药出海之旅上具有里程碑意义。
【肿瘤资讯】特邀山东省临沂市肿瘤医院内二科主任、I期病房主任石建华教授进行专访，深度畅谈替雷利珠单抗成功“出海”后仍面临的挑战及未来研究方向。
本期特邀专家—石建华 教授
临沂市肿瘤医院内二科主任、I期病房主任
国家药物临床试验机构办公室主任
国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
CSCO小细胞肺癌专家委员会委员
CSCO脑转移癌专家委员会委员
CSCO肝癌专家委员会委员
CSCO胃癌专家委员会委员
CSCO头颈癌专家委员会委员
CSCO患者教育专家委员会委员
中国医师协会肿瘤医师分会委员
山东省疼痛医学会肿瘤化疗专业青年委员会主委
山东省抗癌协会姑息治疗分会副主委
山东省医药生物技术学会精准医疗专业委员会副主委
山东省医院协会肿瘤临床研究专业委员会副主委
山东省抗癌协会肺癌分会常委
山东省医师协会肿瘤科医师分会常委
临沂市抗癌协会化疗专业委员会主任委员
扬帆出海，
国产创新药“走出去”后仍有难关要过
石建华教授：替雷利珠单抗是百济神州自主研发的明星药物，2019年12月获国家药监局批准上市，是国内获批适应症最广泛、纳入医保适应症数量最多的PD-1产品。近期，替雷利珠单抗被宣布获批在欧洲上市，实现国产PD-1出海新突破。但成功“出海”也不意味着一劳永逸，出海后仍面临诸多挑战：
● 激烈的竞争环境：PD-1抑制剂赛道，同类型产品很多，处于在研、获批等各个阶段，部分药物已在临床使用多年，获得了较为广泛的认可，也积累了相对丰富的用药经验，在这种情况下，替雷利珠单抗如何突出重围，在同类型药物中脱颖而出，是值得深入思考的问题。
● 全球化的视野：对寻求出海或已经出海的创新药企而言，国际多中心临床试验（MRCT）具有重要战略价值，不仅要在立项早期就将全球患者作为一个整体来考虑，提前判断该项目管线是否能在做III期临床时实现全球统一方案，在出海后仍需持续补充完善真实世界的临床用药经验和患者数据，对于后续深入了解药物特性、疗效、安全性等信息至关重要。深入的了解药物特性，循证医学证据的积累，也能够给临床用药信心。
● 拓宽食管癌领域研究：基于RATIONALE 306研究[1]结果，FDA已受理此项适应症的上市许可申请。根据《处方药使用者付费法案》（PDUFA），FDA预计将在2024年下半年对该项申请做出决议。后续替雷利珠单抗仍然需要在食管癌领域更加深入的探索，针对不同病理分期、病理类型、肿瘤进展阶段、联合治疗方案等等，拓展替雷利珠单抗的使用边界，期待其能够更好改善食管癌患者预后。
近年来，PD-1的市场竞争发生很大变化，已变成红海博弈，大量药物“扎堆”上市。据《2022年中国PD-(L)1抑制剂赛道概览》统计，目前全国仍有2000多项相关临床试验在进行。对于创新药企业来说，在如今国内激烈的竞争环境下，“出海”是转化业绩的重要方式之一，但出海之路必然不会一帆风顺。替雷利珠单抗的成功“出海”向国际同行展示了我国科研水平，以及中国学者和创新药企扎根本土、放眼全球的布局和雄心。相信未来新药研发的主战场会越来越多地转移到中国，从“中国制造”实现真正的“中国创造”。
以“源创”问道国产创新药出海下一程
石建华教授：此次替雷利珠单抗海外上市对于国内创新药物出海具有重要的战略启示意义，再次印证了国产创新药越来越符合国际标准，出海模式探索成功。一方面在研究设计上，RATIONALE 302研究[2]纳入人群具有全球食管癌流行病学的代表性。在选择联合治疗方案和对照方案时充分考虑中国以外地区的临床实际状况，研究设计契合了食管癌的全球分布，使研究结果更加客观科学，也能充分反映出中国和全球患者的用药效果。另一方面，替雷利珠单抗对于既往接受过全身治疗的局部晚期或转移性ESCC患者中的生存获益，在来自中国、韩国、欧洲和北美的10个国家的132个中心的亚组中均得到了验证，充分显示了替雷利珠单抗巨大的临床价值，是其成功通过审批上市的重要因素。
近年来，创新浪潮席卷医药行业，我国生物医药领域创新取得了显著进展。既往中国的药物研发一直依赖仿制药和大篇幅的技术改造，原始创新能力是最大掣肘。如今越来越多的自研药物出口，代表中国制药领域的技术得到了世界认可。此外，只有掌握自主研发的核心竞争力，才能拥有真正的“议价权”，让患者享受到兼顾高品质和低成本的创新药品，真正获益。
从我国目前尚未被满足的患者需求来看，我国在创新研发、海外市场拓展仍有较大空间，与发达国家在底层技术上存在差距。我国创新药企仍要以源头创新药物为目标导向，不断突破底层技术和原创性，全力培育全球首创药物；其次，要集合精锐力量做出战略性安排，加强关键核心技术攻关，引领大数据、人工智能、基因工程等多学科先技术手段，以更多高质量的技术工程引领改革，为生物医药产业创新和发展提供坚强的保障。同时，也要推动企业自主创新，科学持续地为愿创新研发高投入、速转化、稳提升。完善产学研深度融合的生物医药技术创新体系，整合现有科研院所、高校和各类创新企业的高效优质力量，培育一批核心能力突出，集成能力强的领军企业，大幅提升我国生物医药产业的效能和水平。
中国创新药企必须要做源头创新，新药市场还有巨大的空间需要我国创新企业努力。替雷利珠单抗成功出海，给了我国创新药研发信心，鼓励大家继续在世界舞台发出声音，以中国方案、“中国智慧”解决全球难题。
全线布局，
免疫疗法助力食管癌全程优化管理
石建华教授：目前，免疫药物已从早期到晚期实现了食管癌的全线覆盖。从晚期、不可手术局部晚期再到可手术早期，一次次的研究探索和证据积累，才让以替雷利珠单抗为代表的国产创新药逐渐接近覆盖食管癌全病程、有效惠及更多患者。
如今，已有7项食管癌一线免疫治疗的III期研究取得阳性结果，成功改写了指南，使免疫治疗成为食管癌一线治疗的基础选择之一。如RATIONALE 306研究[1]，在食管癌一线免疫治疗中，替雷利珠单抗联合化疗结果表现出了杰出的获益效果，但免疫治疗仍有很多细节问题需要更多的循证医学证据和实践经验不断积累，期待未来公布更多的证据。
对于可切除局部晚期食管癌患者，手术是首选方案，但单纯手术后复发率较高，获益有限。而围术期联合放化疗可进一步将2年复发率降低至35%[3]。2022年初，伴随着越来多的数据初步证实了食管癌围术期免疫治疗的可行性，《中国食管癌围术期免疫治疗专家共识（2021）》成功发布，为食管癌围术期免疫治疗的临床应用指明了方向[4]。如TD-NICE研究[5]，探索了替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗可切除食管鳞癌的效果。该研究在病理显著缓解（MPR）率、病理完全缓解（pCR）率和降期率都收获了杰出的数据。然而目前的免疫治疗尚无明确的标准方案，有待后续更多循证医学证据的解答。
CSCO食管癌指南将不可切除局部晚期食管癌定义为cT1b-4bN0M0、cT1-4bN+M0（包括不可切除或有手术禁忌症或拒绝手术患者），国内外指南均将根治性同步放化疗作为此类患者优选治疗方案[4，6]。然而，根治性同步放化疗的5年生存率和局部复发率都不算高，且放化疗带来的不良反应也往往令患者顾虑重重[7]。免疫时代的到来为局部晚期不可切除食管癌带来了更多期待。
尽管免疫治疗在食管癌领域已取得巨大进展，但未来仍面临重大的突破和挑战，寻找精确的分子标志物和最佳适用人群是食管癌精准免疫治疗的必由之路，免疫治疗耐药后的跨线和后线治疗策略等也是重要的研究方向。如何进一步提高食管癌患者的生存获益，对于广大临床医生和研究者来说仍任重而道远，相信随着对免疫系统的探索不断深入，未来免疫疗法在肿瘤治疗中会发挥更重要的作用。
[1] Yoon H, Kato K, Raymond E, et al. Lba-1 RATIONALE-306: Randomized, global, placebo-controlled, double-blind phase 3 study of tislelizumab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCC). Ann Oncol 2022;33:S375.
[2] Shen L, Kato K, Kim SB, et al. Tislelizumab Versus Chemotherapy as Second-Line Treatment for Advanced or Metastatic Esophageal Squamous Cell Carcinoma (RATIONALE-302): A Randomized Phase III Study. J Clin Oncol. 2022;40(26):3065-3076.
[3] Oppedijk V, van der Gaast A, van Lanschot J J B, et al. Patterns of recurrence after surgery alone versus preoperative chemoradiotherapy and surgery in the CROSS trials[J]. Journal of Clinical Oncology, 2014, 32(5): 385-391.
[4] 赫捷, 康晓征, 秦建军,等. 中国食管癌围手术期免疫治疗专家共识(2021年)[J]. 中华胸部外科电子杂志, 2022, 9(1):11.
[5] Tislelizumab combined with chemotherapy as neoadjuvant therapy for surgically resectable esophageal cancer: A prospective, single-arm, phase II study（TD-NICE）. Int J Surg. 2022 May 18;103:106680. doi: 10.1016/j.ijsu.2022.106680.
[6] Nataliya Volodymyrivna Uboha et al., Phase I/II trial of perioperative avelumab in combination with chemoradiation (CRT) in the treatment of stage II/III resectable esophageal and gastroesophageal junction (E/GEJ) cancer. DOI: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.4034 Journal of Clinical Oncology 40, no. 16_suppl (June 01, 2022) 4034-4034. 2022 ASCO 4034
[7] 中华人民共和国国家卫生健康委员会.食管癌诊疗指南（2022年版）.
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