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何悦教授：提升认知，共识指导，规范药物相关性颌骨坏死临床诊疗

2023年10月21日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着临床医学的不断发展，晚期肿瘤的治疗效果得到显著提高。但随着骨改良药物、抗血管生成类药物等的使用增加，药物相关性颌骨坏死（MRONJ）在临床中越来越常见。MRONJ不仅会严重影响患者的生活质量，还可能干扰肿瘤的正常治疗。然而，目前国内缺乏统一的MRONJ分类、分期及相关治疗共识或指南，临床诊治水平亦参差不齐。为了规范MRONJ诊疗，国内MRONJ研究领域专家与全国12家著名医学院校及附属医院专家汇集专家意见，借鉴并参考国内外的研究成果与诊治经验，制订并发布了《药物相关性颌骨坏死临床诊疗专家共识》（以下简称“共识”）^[1]。【肿瘤资讯】特别整理共识主要内容，以提高肿瘤科医师对MRONJ的认知和诊疗水平，为患者提供更佳治疗。

何悦

主任医师、教授、博士生导师

上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颌面-头颈肿瘤科科主任
上海市头颈肿瘤诊治与转化医学中心执行主任
上海市级医院肿瘤综合诊治中心试点建设单位执行主任
上海交通大学口腔医学院口腔颌面外科学系副主任
国际牙医师学院院士
国际口腔颌面外科医师协会理事
亚洲口腔颌面外科医师协会执委
中华口腔医学会口腔颌面外科专委会副主任委员
中国抗癌协会口腔肿瘤整合医学青年专委会主任委员
S.O.R.G协会中国区主席
《Clinical Oral Investigations 》副主编
中华口腔医学杂志编委
中华显微外科杂志编委
中国医师协会毕业后医学教育口腔颌面外科试点专科委员会副总干事
上海市医学领军人才
上海市劳动模范
上海市优秀学科带头人
上海市曙光学者
上海市科技启明星

提升认知，明确MRONJ诊断标准

既往MRONJ被认为是一种罕见的非致命性疾病，属于口腔医学研究范畴，肿瘤科医师对MRONJ观念淡薄、重视不足，只有19%~60%的肿瘤科医师了解MRONJ的概念，患者对MRONJ和可能引起MRONJ的药物认知也较差^[2]。然而，MRONJ作为一种由恶性肿瘤骨转移、骨质疏松等疾病使用双膦酸盐类药物（BPs）、抗血管生成类药物或类固醇类药物等所致的颌骨代谢紊乱及骨坏死类疾病，严重时可导致病理性骨折，影响患者的饮食等功能，在肿瘤科亦不容忽视。随着抗骨吸收、抗血管生成药物的应用增多，MRONJ的发生率越来越高，逐渐引起了临床的关注。

本次共识指出同时具备以下前三点，以及第4或第5点，即可诊断为MRONJ：

1.有抗骨吸收药物、抗血管生成药物或免疫调节剂等药物治疗史，无头颈部放疗史；

2.具有颌面部软组织炎性肿胀、局部流脓、疼痛、下唇麻木、伤口长期不愈、窦道形成、颌骨外露、死骨形成、开口受限等临床症状及体征并持续8周以上；

3.排除恶性肿瘤骨转移；

4.具有典型MRONJ影像学表现（X线平片表现为骨质稀疏、骨质破坏、缺损及死骨形成或病理性骨折。CT扫描显示病灶内弥漫性骨硬化、斑片状、虫蚀样骨质破坏吸收区、骨皮质破坏、骨膜增生或病理性骨折。下颌骨炎症中心区表现以骨质吸收为主，可出现死骨分离或不分离，外周骨质增生，骨髓腔密度增加、下颌管影像不清等）；

5.典型组织病理学表现（死骨中心区域可见空虚骨陷窝、骨髓腔内的骨髓组织有不同程度的纤维化和炎症细胞浸润、变性骨周围可见大量破骨细胞和成骨细胞。电镜下显示骨细胞皱缩，细胞器消失，细胞核的染色质凝集，骨基质的胶原纤维溶解变性）^[1]。

然而MRONJ的早期诊断相对困难，患者早期通常没有明显的MRONJ特征性临床表现，但可表现为一些非特异性的症状和影像学改变，如上颌窦炎、颞下颌关节炎等，完善的术前影像学检查对评估颌骨坏死的程度具有重要的参考意义（表1）^[1]。组织病理学检查亦是支持临床诊断及鉴别诊断的重要依据，但考虑到MRONJ患者术后创口愈合能力较差，一般情况下不建议进行组织活检^[1]。

表1 MRONJ的影像学检查特点及使用建议

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关注高危因素，早预防、早识别

目前关于MRONJ的发病机制有多种假说，包括骨重建抑制学说、血管生成抑制学说、口腔微生物感染学说、免疫抑制学说等。由此推断的相关高危因素主要包括药物相关因素、口腔相关因素、全身因素三大类（表2），这些因素可能单一作用，也可能协同作用增加MRONJ的风险。

表2 药物相关性颌骨坏死的高危因素

合理预防可以有效降低MRONJ的发生率，一项研究结果，给予患者预防措施后开始骨靶向药物（BTA）治疗，颌骨坏死发生率由67.1%降至23%（p=0.029）^[3]（表3）。

表3. 预防措施对颌骨坏死发生率的影响图片3.png

在开始使用相关药物前，肿瘤科医师可以邀请口腔科医师应对患者进行口腔疾病筛查与预防性治疗，并指导患者进行有效口腔护理；用药期间，定期随访，早发现、早治疗口腔疾病，预防MRONJ的发生；若患者有拔牙等有创手术治疗需求，可与患者充分沟通拔牙等有创手术治疗的风险及收益，酌情决定是否暂停使用药物；对于接受BPs治疗的患者，在拔牙围术期预防性使用抗菌药物可显著降低MRONJ的发生率^[1]。

此外，在制定抗肿瘤治疗方案时，合理选择抗骨吸收药物亦会影响MRONJ的治疗。研究表明，在MRONJ患者中，地舒单抗治疗的患者约有40.4%可痊愈，而唑来膦酸组仅有29.7%的患者痊愈^[4]。可见，相较唑来膦酸，地舒单抗引起的颌骨坏死经治疗后痊愈率更高。

多学科合作，正确治疗MRONJ

由于MRONJ患者常具有较为复杂的疾病状况，治疗难度大，一旦确诊，则需要口腔颌面科、内科、肿瘤科、感染科等多学科医师共同参与，制定治疗计划，因此，多学科诊疗团队（MDT）模式在MRONJ的治疗中具有举足轻重的作用。2019年，癌症支持疗法多国学会（MASCC）、国际口腔肿瘤学会（ISOO）及美国临床肿瘤协会（ASCO）共同制定的《MASCC/ISOO/ASCO药物相关性颌骨坏死临床实践指南》（以下简称“指南”）提出，当肿瘤患者前往综合医院就诊时，肿瘤科医师与口腔颌面外科医师可进行会诊，当面沟通患者病情并共同制定治疗计划等^[5]。

本次共识在指南的基础上提出：针对MRONJ的肿瘤患者，应建立一种包括肿瘤科、口腔颌面外科、营养科、感染科、放射科及康复科医师在内的MDT临床管理系统。肿瘤科医师与口腔颌面外科医师对患者进行全面的口腔检查和治疗，能够预先减少MRONJ的风险因素。对已确诊MRONJ的肿瘤患者，口腔颌面外科医师应向肿瘤科医师了解患者肿瘤进展、全身状况及用药史，同时请肿瘤科医师评估继续用药的必要性。最后，系统内各科室医师共同制定治疗方案及康复治疗计划，以达最优疗效。

MRONJ的治疗目标为消除患者疼痛，控制软、硬组织感染，并尽量防止病变范围扩大，同时配合癌症等原发疾病的治疗，提高患者的生活质量。结合既往对MRONJ严重程度的分级及国内外的病例报道和AAOMS分期，本次共识推荐新的MRONJ临床分期系统（MRONJ何氏分类法）（表4）以指导临床诊疗。

表4. MRONJ何氏分类法及治疗策略图片4.png

根据患者情况，临床可采用抗菌药物治疗、手术治疗，还有一些尚未被广泛用于临床的辅助治疗方法，如高压氧舱治疗、光生物调节、臭氧疗法、特立帕肽和自体血小板浓缩物等^[6]。此外，本次共识指出MRONJ患者均需定期复查，术后1年内每3个月复查一次，1年后每半年复查一次，并提出了疗效评价标准（表5）^[1]。

表5 评价MRONJ疗效的术语图片5.png

总之，MRONJ是一种需要多学科协作，特别是肿瘤科医师与口腔科医师深入协作的疾病。相信随着临床研究的深入，未来会有更多新的MRONJ的治疗方式被广泛应用，更多患者在合理的预防措施、规范化诊疗与MDT模式的保驾护航下，提高生活质量，取得更多临床获益。

参考文献

[1]何悦, 陈珩, 安金刚等. 药物相关性颌骨坏死临床诊疗专家共识[J]. 中国口腔颌面外科杂志, 2023, 21(4): 313-325.
[2]袁芃. 从肿瘤科医师角度谈药物相关性颌骨坏死的诊疗进展[J]. 中华口腔医学杂志, 2021, 56(5): 415-420. DOI: 10.3760/cma.j.cn112144-20210205-00065.
[3]Dimopoulos MA, Kastritis E, Bamia C, et al. Reduction of osteonecrosis of the jaw (ONJ) after implementation of preventive measures in patients with multiple myeloma treated with zoledronic acid[J]. Ann Oncol. 2009 Jan;20(1):117-20.
[4]Saad F, Brown JE, Van Poznak C, et al. Incidence, risk factors, and outcomes of osteonecrosis of the jaw: integrated analysis from three blinded active-controlled phase III trials in cancer patients with bone metastases[J]. Ann Oncol. 2012 May;23(5):1341-1347.
[5]陈珩，何悦. MASCC/ISOO/ASCO药物相关性颌骨坏死临床实践指南解读[J]. 中华口腔医学杂志，202257(2): 128-135.
[6]蔡晨晨,刘济远,唐休发等.药物相关性颌骨坏死治疗的研究进展[J].中国医学前沿杂志(电子版),2023,15(05):37-45.

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS