免疫治疗的飞速发展打破了蜗步难移的食管癌药物治疗困境，当前晚期食管癌已迈入免疫治疗新时代。以替雷利珠单抗为代表的食管癌免疫治疗研究成果不断累积，并从一线治疗进入围术期探索阶段，以期实现免疫治疗全面获益。在肿瘤精准化治疗时代，免疫治疗的快速发展给传统的放化疗治疗手段带来了哪些机遇与挑战？
本期【肿瘤资讯】特别邀请到山东第一医科大学附属肿瘤医院的李宝生教授，梳理晚期食管癌免疫治疗所取得的阶段性成果，畅谈免疫治疗时代下传统放化疗的角色定位。
本期特邀专家—李宝生 教授
博士、博士生导师、二级教授、泰山学者特聘专家
山东一医大临床与基础医学院副院长/肿瘤学系主任
全国重点实验室副主任
中国医师协会肿瘤放射治疗医师分会会长
中华医学会肿瘤放射治疗学分会候任主委
中国抗癌协会肿瘤放射治疗分会副主任委员
山东省医学会肺癌食管癌多学科联合委员会主席
山东省医学会肿瘤学分会候任主任委员
山东省医师协会肿瘤放疗医师分会主任委员
北方肿瘤放射治疗协作组主席
《国际肿瘤学杂志》总编辑
《中华肿瘤防治杂志》副总编
晚期食管癌免疫治疗取得阶段性成果，
疗效优化仍然挑战重重
李宝生教授：目前全球食管癌的发病率依然居高不下，虽然近年我国食管癌发病率呈现了下降趋势，但就治疗效果而言仍然不尽如人意。由于我国多数食管癌患者在确诊时已相对晚期，传统化疗疗效较差，食管癌患者的长期生存极为不理想，在临床治疗方案方面存在着巨大的挑战。近年来，随着免疫治疗在食管癌领域研究不断的深入，使得十几年来食管癌药物治疗原地踏步的状况得以打破，食管癌的全身治疗也因此迎来了新的发展阶段。目前不论是美国国家综合癌症网络（NCCN）指南，还是国内的中国临床肿瘤学会（CSCO）以及中国食管癌放射诊疗指南，均推荐免疫治疗作为食管鳞癌的一线、二线标准治疗，而这也标志着食管癌正式迈入了免疫治疗时代。
值得一提的是，近年国内免疫治疗相关药物得到快速发展并获批诸多适应证，而替雷利珠单抗便是其中的佼佼者。凭借RATIONALE 系列临床研究，替雷利珠单抗在晚期食管鳞癌领域展现出令人惊艳的疗效，为食管癌患者带来总生存时间（OS）的显著延长，其不仅改变了转移性/复发食管鳞癌的治疗格局，也为免疫治疗应用于食管鳞癌临床实践提供了坚实的基础。
例如，RATIONALE-205研究作为一项非随机、开放标签的II期临床研究，是全球首个探索并证实PD-1单抗联合化疗一线治疗晚期食管鳞癌临床价值的研究，其客观缓解率（ORR）达到了46.7%，中位疾病缓解持续时间（DOR）达到了12.8个月，中位无进展生存期（PFS）达到了10.4个月，1年OS率达到50%。RATIONALE-306研究也是关于一线治疗的全球随机双盲、平行组、安慰剂对照的III期研究，主要针对不可切除的晚期食管鳞癌患者。结果显示，替雷利珠单抗联合化疗的中位OS为17.2个月，安慰剂组为10.6个月，HR达到了0.66，降低了34%的死亡风险。中位PFS为7.3个月，降低了38%的疾病进展风险。另外,还有一项二线治疗的研究——RATIONALE-302研究，其是用于一线全身治疗后肿瘤进展的晚期或者转移性食管鳞癌的开放标签III期临床研究。此项全球多中心研究纳入了来自11个国家或地区的512例食管癌患者，研究结果显示，和食管癌的化疗相比，替雷利珠单抗组的OS显著延长至8.6个月，与单用化疗组的6.3个月相比，HR为0.70，降低了30%的死亡风险。在TAP≥10的患者中，替雷利珠单抗的OS数据也非常优秀，为10.3个月vs 6.8个月，HR为0.54，降低了46%的死亡风险。在所有亚组当中均观察到替雷利珠单抗的一致性获益，并且替雷利珠单抗的ORR更高（20.3% vs 9.8%）。而在该研究中因不良反应事件终止治疗的患者更少，替雷利珠的终止率为6.7%，化疗组为13.8%，减少的趋势较明显。
尽管免疫联合化疗使部分晚期食管癌患者获得了生存改善，但仍然需要寻找更好的诊治方案来进一步提高疗效。首先，还需要探索更多的免疫联合治疗模式，除了现已经进入临床实践的免疫联合化疗以外，还有免疫联合靶向、免疫联合放疗、免疫联合免疫等不同的联合治疗组合也非常值得期待。对于何种联合治疗模式值得更进一步的推广目前未有定论，这是未来需要持续探索的方向之一。
第二，需要寻找更好的生物标志物以进一步筛选目标获益人群。食管癌免疫治疗虽然给食管癌药物治疗的漫漫长夜中带来一线曙光，但是目前仍未精准化，仍然需要寻找治疗有效的标志物以精准筛选目标人群，这将成为食管癌未来研究的主要方向。
第三，食管癌免疫治疗获得性耐药问题也不容回避。食管癌患者在应用免疫治疗后，无论是单药治疗亦或联合化疗，仍有部分患者在未来会产生获得性耐药。如何逆转免疫治疗获得性耐药是临床面临的一大挑战。这可能与肿瘤微环境的改变相关，需要更进一步的探索。而原发性耐药与获得性耐药人群，亦是需要我们重点关注的人群。
第四，中国人群和西方人群的食管癌在生物学特征上存在一定的差异，例如中国食管癌患者以鳞癌为主，而西方人群以腺癌为常见。究竟是哪些因素导致这种差异亦需要进一步探索，以期为临床优化治疗方案提供更多帮助。
相信随着未来相关领域探索的深入，对于食管癌免疫综合治疗将带来更大的帮助，进而助力食管癌患者更好的疾病控制与生存。
治疗前移探索全面获益，
免疫治疗将改写食管癌围术期治疗新格局
李宝生教授：就食管癌新辅助治疗而言，目前新辅助放化疗后行手术切除病变食管已成为局部晚期、可手术食管癌患者的标准治疗推荐。随着免疫治疗已完成食管癌晚期二线治疗到一线治疗的过渡，免疫治疗的探索方向已逐渐向新辅助治疗推进。既往I/Ⅱ期食管癌新辅助免疫联合同步放化疗研究（PALACE-1与PERFECT研究）结果提示，病理学完全缓解（pCR）率可高达55.6%。在2023美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，一项单臂II期研究显示，新辅助放化疗联合替雷利珠单抗用于可手术切除局部晚期食管鳞癌，R0切除率为100%（18/18），pCR率为50.0%，主要病理学缓解（MPR）率为72.2%。这为替雷利珠单抗进军新辅助治疗领域开了一个好兆头。诚然，新辅助放化疗联合免疫治疗能否改善食管癌患者的术后生存获益仍需要在Ⅲ期临床研究中进一步验证。
在食管癌术后辅助免疫治疗方面，目前取得了部分相关证据。在免疫治疗时代之前，由于缺乏高级别的循证医学证据，食管癌标准的辅助治疗模式一直存在较大争议。在免疫治疗时代，随着CheckMate-577研究的发布，为食管癌术后辅助免疫治疗带来了突破。CheckMate-577研究是一项Ⅲ期、随机、全球多中心、双盲临床研究，其评估了PD-1抑制剂辅助治疗对新辅助放化疗后手术未达到pCR的食管癌及胃-食管结合部癌患者的疗效。该研究达到了主要的研究终点（无病生存期）。这是免疫治疗首次在食管癌患者的辅助治疗中被证实可以带来显著的临床获益。CheckMate-577亚组分析显示，食管鳞癌以及淋巴结阳性者获益更加显著，其中亚洲食管鳞癌人群数据和OS数据值得期待。然而，在我国食管癌治疗的真实世界中，新辅助放化疗开展的比例较低，对于大多数没有接受新辅助放化疗患者的术后辅助治疗模式还面临着巨大挑战，期待未来通过多维度的努力可以解决这一难题。
在食管癌免疫转化治疗领域，近来取得了不错的进展，临床中进行转化治疗的食管癌患者比例越来越高。免疫治疗相对放疗与化疗，在患者耐受性、可及性和操作方便性具有很好的优势。免疫治疗与传统放疗和化疗的联合，为患者带来了更好的肿瘤控制，也让更多的患者获得了治愈的机会。
在免疫治疗时代，如何让免疫治疗与传统治疗方式更好的优化组合，是未来探索的重要方向。以我们团队而言，对于可手术切除的食管癌患者，在进行新辅助放疗联合免疫治疗后，pCR率超过47%，1年DFS率达到90%，而且毒副反应也相对较低，≥3级的不良反应不超过4%。多项大型III期临床研究结果显示，免疫联合化疗均优于单纯化疗组，大幅度的ORR提升意味着免疫联合化疗方案可以让部分肿瘤负荷高的患者迅速缩瘤，甚至降期，让局部不可手术切除的患者获得手术切除，乃至根治的机会。
对于不可手术切除的局部晚期患者，目前还需进行大型Ⅲ期随机对照研究进行深入探索。相信随着相关大型研究结果的公布，未来或可改写当前不可手术切除食管癌根治性同步放化疗的治疗模式。在此基础上，进一步探索免疫与传统放化疗的联合、与手术的联合，将为食管癌患者带来更长的OS结局。
机遇大于挑战，
传统放化疗与免疫联合有望绽放更多精彩
李宝生教授：对于免疫治疗的出现，众人认为似乎给传统治疗带来了更多的挑战，但就我个人对疾病的认识，以及免疫治疗与传统治疗手段联合带来的近期疗效而言，窃认为免疫治疗带来的更多的是机遇。
当前，对于可手术切除食管癌，新辅助放化疗后再进行手术为标准治疗方案，但由于免疫治疗的出现，特别是CheckMate-577研究带来的治疗模式，即未达到pCR的患者可以使用免疫药物进行巩固治疗，为食管癌术后免疫辅助治疗确立了新的标准治疗模式，给予了患者更大的帮助。
对于不可切除的食管癌，在免疫治疗时代以前，根治性放化疗为标准治疗推荐，而在进入免疫治疗时代以后，特别是五个大型Ⅲ期随机对照研究结果的发布，为传统放化疗带来了更多的机遇，因为上述研究均是在根治性同步放化疗基础上与免疫治疗进行不同的联合。
对于晚期食管癌患者，免疫治疗已成为二线及一线治疗的重要组成部分，其与作为基础治疗的化疗联合，相对于免疫单药治疗能够为患者带来更好的疗效。而放疗作为一种局部治疗方法，既往在晚期患者中应用相对较少，主要用于姑息治疗，发挥止痛、缓解梗阻等作用，如今随着免疫时代的到来，放疗在未来有可能在晚期食管癌的治疗方面发挥更好的作用。研究显示，对于晚期肿瘤，放疗可起到免疫调节和增强作用，如增加新抗原、改善免疫微环境等，放疗的加入可使免疫治疗发挥更大的作用，进而为患者带来的更好的生活质量和更长的生存期，甚至让一部分原本不能够根治的晚期患者，获得根治机会，对此我充满期待。
我相信在免疫治疗时代，传统的手术、放疗、化疗与免疫治疗进行优化组合，一定能够为患者带来更大帮助，对于传统放化疗而言，其面临的机遇远大于挑战，而这也需要肿瘤学界的同道们多多沟通与交流，进行更多的研究。
在晚期食管癌治疗中，目前尚无将放疗与免疫治疗和化疗协同联合的标准治疗策略，非常期待未来放疗能够加入这一治疗方式，为患者带来更多获益。我们很欣喜地看到，虽然目前还没有大型研究数据的发布，但在相关Ⅱ期研究中可以看到，由于放疗的加入，为患者带来了更多的帮助。未来，放疗与免疫怎样进行协同，包括与化疗的协同，均是需要探索与研究的防线。诚然在此过程中，既要关注放疗对免疫所起到的调节作用，亦要注意减少放疗对全身免疫系统所带来的不利影响，只有如此，方能使治疗方案的安全性得到保障，并切实发挥放疗对免疫的增效作用。又如放疗介入的时机、最佳靶区范围、剂量分割模式、化疗的剂量、化疗的时间等，均需深入探索。相信未来通过各学科的精诚合作，一定会取得重大突破，为患者带来更大的帮助。
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