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【大国医者·时代之光】张敬伟教授：从源头创新，属于国产创新药企的“航海”时代已经到来

2023年10月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，免疫治疗取得飞速发展，引领了肿瘤治疗史上的重要变革。食管癌免疫治疗临床研究广泛开展，免疫时代的到来为晚期食管癌患者提供了新的治疗选择。近日，我国自主研发的PD-1抑制剂替雷利珠单抗单药治疗食管鳞癌的适应症于欧洲获批，其优秀的疗效和安全性数据，得到了国际上的普遍认可，彰显了中国创新药的蓬勃力量。

【肿瘤资讯】特邀南阳市中心医院肿瘤生物免疫治疗科主任张敬伟教授进行专访，深度解码替雷利珠单抗成功“出海”背后研究设计的巧思和启示。

本期特邀专家——张敬伟教授

张敬伟教授

南阳市中心医院肿瘤生物免疫治疗科、科主任、主任医师

中国临床肿瘤学会（CSCO）委员
中国医药教育协会老年医学与养老健康专业委员会常委
中国抗癌协会化疗专业委员会委员
河南省中西医结合整合治疗与姑息疗法专业委员会常委
河南省抗癌协会分子靶向专业委员会委员
河南省抗癌协会肺癌专业委员会委员
河南省抗癌协会肿瘤康复专业委员会委员
南阳市医师协会肿瘤多学科诊疗医师分会副会长
南阳市医学会肿瘤专业委员会常委
南阳市抗癌协会常务理事

解读替雷利珠单抗“中国方案”成功出海

三大优势

张敬伟教授：作为我国自主研发的抗PD-1单抗，替雷利珠单抗食管鳞癌二线治疗适应症在欧洲的获批具有多重意义，既是食管癌治疗的重大突破，又为患者长期生存带来了新的希望，同时也是“中国方案”对国际免疫治疗领域的重大贡献。替雷利珠单抗成功在海外上市，主要得益于三大优势：

● 高质量研究设计。首先，RATIONALE 302研究^[1]是中国研究团队根据国际标准，设计和执行的高质量全球多中心Ⅲ期临床研究。纳入人群以中国患者为主，同时覆盖了西方国家及亚洲其他国家人群，人群覆盖更广。其次，临床研究选择的药物尽可能覆盖全球临床实践，即在选择联合治疗方案和对照方案时综合考虑了中国以外地区的临床实践现况。

● 根据地域分层，具有很高可比性。RATIONALE 302研究^[1]表明，食管鳞癌患者无论一线治疗如何，无论是来自欧美、亚洲其他国家还是中国，其结果均为替雷利珠单抗二线治疗患者的生存更优，证实替雷利珠单抗能够为全球各地区食管鳞癌患者带来显著临床获益。

● 适配国际注册监管差异。从创新药发展的趋势来看，包括PD-1在内的创新药“出海”已是大势所趋，但基于临床需求、产品所在治疗领域、竞争等因素，不同国家监管方对企业提交临床数据的要求也不尽相同。替雷利珠单抗欧洲上市审批过程兼顾了注册临床投入及监管方的利益诉求和考量点。

立足本土优势，从源头设计国际化创新药基因

张敬伟教授：食管癌是全球范围内癌症相关死亡的第六大常见原因^[2]，食管鳞癌和腺癌是食管癌的两种主要组织学亚型，中国患者以食管鳞癌为主要亚型，约占总体发病率的占85%以上^[3-4]。对于晚期食管鳞癌患者，当前一线标准治疗多采用以铂类为基础的化疗方案，但临床获益有限，5年总生存率不足20%^[3-4]，迫切需要更立足本土特点的新药和治疗方案来延长患者的生存期。经过中国学者和百济的共同努力，我国自主研发的抗PD-1单抗药物替雷利珠单抗的“中国方案”一骑绝尘，将晚期食管鳞癌患者的生存时间大大延长。北京时间2023年9月19日，替雷利珠单抗正式获得欧盟委员会批准，作为单药用于治疗既往接受过含铂化疗的不可切除、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌的成人患者。

本次获批遵循了欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）基于RATIONALE 302研究（NCT03430843）的出色结果。该研究纳入了来自欧洲、亚洲和北美洲11个国家和地区共132个研究中心的513例患者^[1]。与同类研究相比，RATIONALE 302更体现了“中国特色”，主要包含两方面：首先，人群覆盖具有全球性，入组人群的分布与全球食管癌流行病学特征分布高度一致，其中中国患者占比近50%，西方国家和亚洲其他国家人群分别占比20%以上，这对于欧洲认可该研究的结果发挥着重要作用。其次，临床研究选择的药物要覆盖全球临床实践，即在选择联合治疗方案和对照方案时需综合考虑中国以外地区的临床实践现状。

科学设计和杰出数据方为出海制胜的

“锚”与“帆”

张敬伟教授：近年来，随着国内创新药产业的蓬勃发展，国际化已成为国内医药企业实现战略发展目标的必由之路。截至2020年9月的最新数据，抗PD1/PDL1单克隆抗体的临床试验有4,400个，其中3,674个处于活跃状态^[5]。近年来，在内卷激烈的PD-1领域，数十项国产原研药“出海”之路波折重重、折戟沉沙。此次替雷利珠单抗海外上市对于国内创新药物出海具有重要的借鉴意义。提示本土创新药若想成功“出海”需重点考虑以下要素：

● 药物临床价值充足。全球试验RATIONALE 302表明，抗PD-1抗体替雷利珠单抗延长了既往接受过全身治疗的局部晚期或转移性ESCC患者的生存期且没有发现新的安全风险。这一研究结果在来自中国、韩国、欧洲和北美的10个国家的132个中心的亚组中均得到了验证，充分显示了替雷利珠单抗充足的临床价值，是其成功通过审批上市的重要因素。

● 研究设计符合当地现时医学实践。研究中对照组可选化疗药物包括紫杉醇、多西他赛和伊立替康，药物选择丰富，各研究中心可根据入组患者的实际情况选择化疗药物。这一设计符合当地现时医学实践，必将为患者尽可能争取更大的临床获益。

● 立足监管方政策、法律法规。不同国家的注册监管对企业提交临床数据的要求不尽相同。所以，在考虑注册临床投入时，需要参考历史案例及最新的监管趋势，充分考虑监管方的利益诉求和考量点，站在监管的角度理解其对相关疾病药物上市审核的考量因素，针对临床急需、未满足需求大的领域，绿色通道及加速审批的机会更大。

替雷利珠单抗欧洲上市将推动国内研究者以临床需求为导向，聚焦肿瘤重点病种，深化多瘤种布局，推动更多具备差异化、高质量的全球多中心研究，从而进一步提高我国的创新药物研发水平。

乘风破浪，替雷利珠单抗开启晚期食管癌治疗新格局

张敬伟教授：RATIONALE 302研究^[1]是一项探索替雷利珠单抗单药对比化疗二线治疗食管鳞癌的疗效及安全性的全球性Ⅲ期研究，结果显示无论是总人群还是PD-L1高表达（TAP≥10%）人群，替雷利珠单抗治疗患者的总生存（OS）均较化疗患者显著延长（8.6 vs 6.3个月；10.3个月 vs 6.8个月），死亡风险分别降低30%和46%，并在所有预定义的亚组中观察到一致的生存获益，且安全性良好。

在全球多中心开展的Ⅲ期临床研究-RATIONALE 306^[6]也已经宣布取得显著生存获益。这项研究主要探索替雷利珠单抗联合化疗一线治疗食管鳞状细胞癌的疗效和安全性。这项研究共纳入649 例随机患者，其中486 例来自亚洲，370 例来自中国，主要研究终点为总生存期（OS）。2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上，RATIONALE 306研究公布了中国人群研究结果，替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗组中位OS分别为16.6 个月vs 11.2 个月，中位 PFS分别为 8.3 个月vs 5.6 个月，且安全性可控^[6]，与已发表的总体人群结果保持一致。相信该研究的优异抗癌成绩，将为替雷利珠单抗一线治疗晚期食管鳞状细胞癌带来更有力的依据。

综上所述，替雷利珠单抗在晚期食管癌一线和二线治疗中显示出了突出的疗效和可控的安全性，在晚期食管癌全程管理中占据了重要地位。同时，在临床选择中我们也需兼顾治疗的可及性、可负担性问题，替雷利珠单抗综合优势明显。此次在欧洲上市将进一步巩固替雷利珠单抗在晚期食管癌治疗中的地位。

参考文献

[1] Shen L, Kato K, Kim SB, et al. Tislelizumab Versus Chemotherapy as Second-Line Treatment for Advanced or Metastatic Esophageal Squamous Cell Carcinoma (RATIONALE-302): A Randomized Phase III Study. J Clin Oncol. 2022;40(26):3065-3076.
[2] Latest global cancer data: Cancer burden rises to 19.3 million new cases and 10.0 million cancer deaths in 2020. Retrieved Dec 16, 2020, from https://www.iarc.fr/fr/news-events/latest-global-cancer-data-cancer-burden-rises-to-19-3-million-new-cases-and-10-0-million-cancer-deaths-in-2020/
[3] 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 食管癌诊疗规范（2018年版）[EB/OL].[2018-12-21].http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/201812/b21802b199814ab7b1219b87de0cae51.shtml.
[4] 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 食管癌诊疗指南（2022年版）.
[5] Samik Upadhaya, Svetoslav T Neftelino, Jeffrey P Hodge, et al.Combinations take centre stage in PD1/PDL1 inhibitor clinical trials.Nat Rev Drug Discov. 2021 Mar;20(3):168-169. doi: 10.1038/d41573-020-00204-y.
[6] Yoon H, Kato K, Raymond E, et al. Lba-1 RATIONALE-306: Randomized, global, placebo-controlled, double-blind phase 3 study of tislelizumab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCC). Ann Oncol 2022;33:S375.

责任编辑：肿瘤资讯- Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-宋淇榕