在我国，食管癌是发病数第五、死亡人数居第四的恶性肿瘤。尽管近年来发病和死亡率稍有下降，但它仍然是威胁国人生命健康的大敌。令人欣喜的是，随着免疫时代到来，中国学者和国产免疫治疗药物走在了食管癌免疫治疗探索的前列，符合中国实践的“中国方案”才最适合中国患者。近日，我国自主研发的PD-1抑制剂替雷利珠单抗单药治疗食管鳞癌的适应症于欧洲获批，其优秀的疗效和安全性数据，得到了国际上的普遍认可，彰显了中国创新药的蓬勃力量。
【肿瘤资讯】特邀山东省泰安市中心医院放疗科李建哲教授进行专访，畅谈我国食管癌治疗现状及未来研究方向。
本期特邀专家—李建哲 教授
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)会员
山东省医学会肿瘤放射治疗学分会委员
山东省抗癌协会癌症姑息治疗分会委员
山东省抗癌协会肿瘤心理治疗学分会 委员
山东省抗癌协会肿瘤生物治疗学分会委员
山东省疼痛研究会肿瘤精准治疗专业委员会常委
泰安市医学会肿瘤专业委员会委员
泰安市抗癌协会理事 泰安市抗癌协会分子靶向治疗专业委员会副主任委员
替雷利珠单抗全线布局，共筑食管癌长生存梦想
李建哲教授：食道癌是临床上比较常见的一种消化系统的恶性肿瘤。我国是食管癌大国，发病率很高。根据2020年的最新数据，我国新发和死亡病例均超过30万，约占全球一半以上[1]。由于食管癌早期症状比较隐匿，筛查难度大，约70%患者确诊时已是中晚期，且不同于国外的腺癌，我国食管癌组织学类型85%以上为食管鳞癌[2-3]，预后更差。
晚期食管癌治疗难度大，往往因肿瘤负荷高，已失去根治性手术的机会。过去30多年，化疗一直在晚期食管癌治疗方案中占据一线地位，但有效率较低，中位OS仅为1年左右。放疗也是重要的治疗手段，其中RTOG8501试验奠定了同期放、化疗在局部晚期不可切除食管癌中的基石地位；RTOG9405试验显示在同期放、化疗模式下，将放疗剂量由50.4 Gy提高至64.8 Gy并不能带来局部控制及生存获益，因此“50.4 Gy”一直被奉为标准剂量并应用推荐至今。内科治疗方面，靶向治疗也持续在探索尝试，虽然对于肺腺癌治疗取得了比较好的进展，但在食管鳞癌领域却差强人意，究其原因主要是缺少精准靶点。因而，免疫治疗研究的广泛开展，突破了食管癌治疗瓶颈，开启了免疫治疗新时代。9月19日，替雷利珠单抗正式获得欧盟委员会批准，作为单药用于治疗既往接受过含铂化疗的不可切除、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌的成人患者。我们从替雷利珠单抗的全线布局回顾晚期食管癌免疫治疗既有重要进展：
● 二线治疗：早在2020年，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐多种PD-1单抗作为晚期食管癌患者的二线治疗方案，标志着我国食管癌治疗进入了免疫时代。RATIONALE 302研究[4]是一项探索替雷利珠单抗单药对比化疗二线治疗食管鳞癌的疗效及安全性的全球性Ⅲ期研究，结果显示无论是总人群还是PD-L1高表达人群，替雷利珠单抗治疗患者的总生存（OS）均较化疗患者显著延长，死亡风险降低，并在所有预定义的亚组中观察到一致的生存获益，且安全性良好。
● 一线治疗：RATIONALE 306研究[5]是一项对比替雷利珠单抗联合化疗 vs 安慰剂联合化疗用于晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）一线治疗的Ⅲ期临床试验。主要研究终点为OS。2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上，RATIONALE 306研究公布了中国人群研究结果，替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗组中位OS、中位 PFS均优势明显，且安全性可控。
● 新辅助治疗：对于可切除的局部晚期食管鳞癌患者，单一手术治疗预后不佳，亟需提高R0切除率、降低复发率及延长总生存。TD-NICE研究[6]是一项探索替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗可切除食管鳞癌的Ⅱ期研究。该研究结果表明，替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗食管鳞癌，病理显著缓解（MPR）率高达72%，病理完全缓解（pCR）率达到了50%，降期率为75%，这为患者后续治疗提供良好基础。
总体而言，替雷利珠单抗在食管癌治疗领域，无论是一线治疗、二线治疗还是新辅助治疗领域的探索，还是单药或联合治疗的探索，均收获了可喜的研究成果。尽管免疫治疗为晚期食管癌患者提供了更多更优的选择，但食管癌免疫治疗仍面临以下挑战：首先，目前免疫治疗尚不能惠及所有患者，如何更加精准地治疗，已成为新的挑战；其次，原发性耐药、超进展以及严重不良反应也对临床治疗造成了极大困扰；此外，化疗方案、放疗方案如何选择、放射治疗的照射范围、免疫治疗的强度和应用时间等都值得进一步探讨。期待更多的临床试验数据，为进一步指导食管癌的治疗提供更多临床和循证学依据。
免疫时代，放疗如何协同成为“最佳拍档”？
李建哲教授：既往多项研究在免疫联合放疗治疗领域中进行探索，我们团队也在积极进行相关探索。在2018年，我们中心曾有一例患者因术后复发来就诊，已出现上纵隔淋巴结转移，病灶处于中下段。尽管当时免疫同步放化疗仍缺乏相关数据，经过患者同意，我们还是给患者尝试性治疗，如期取得了非常好的治疗效果。后续该患者仍出现过复发，我们给患者联用抗血管生成药物，效果也非常好。这一典型病例及其专业点评还曾在媒体上得到报道，这个病例不仅为我们积累了联合治疗经验，更为我们提供了一个新的治疗思路，表明同步放化疗的安全性非常可靠。
初步研究发现同步放化疗加上同步免疫，安全性有效性能够得到保证。总体来看，食管癌的免疫治疗和放射治疗，大概有以下几种协同方式：
● 新辅助治疗阶段。对于可手术切除的食管癌，新辅助同步放化疗作为标准治疗手段，疗效已得到临床验证。尤其是术前同步放化加免疫后，病理缓解率、切除率，以及R0切除率都得到很好的治疗效果。对于不能耐受化疗的患者，免疫治疗的毒副反应相对较轻，因此，免疫治疗结合放疗也可以作为新辅助治疗的一个新模式。相信在未来，免疫治疗联合放疗在新辅助治疗阶段将会有比较大的突破。
● 局部晚期不可切除食管癌。食管鳞癌对放疗中度敏感，对于绝大部分局部晚期不可切除患者，根治性放化疗是标准治疗手段。目前多项同步放化疗和同步免疫治疗的临床研究都在开展中，此前，中山大学肿瘤防治中心刘孟忠、胡永红、习勉、祝喻甲团队完成了一项前瞻性Ⅱ期临床研究（EC-CRT-001）[7]，该研究于已发表于国际顶尖肿瘤学期刊《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）。
研究首次证实PD-1抗体联合根治性放化疗在局部晚期食管鳞癌患者的安全性和有效性，为免疫治疗在局部晚期食管癌的应用提供了最新的有力证据，有望改变临床实践，为这类患者提供治疗的新选择。 对于局部晚期不可切除食管癌患者，这必将是我们作为放疗科医生和肿瘤内科医生，需要重点关注的治疗模式。
● 复发转移性食管癌。对于晚期食管癌，从二线进展到一线治疗，各大指南都提及免疫联合化疗作为一线治疗，无论是对PFS 的延长，或OS 的延长都非常有意义。发生有限的远处转移时，对食管癌局部或远处转移灶进行放疗依然可以有效缓解临床症状，有一定治疗价值。
● 寡转移患者。有效结合局部治疗、全身化疗和免疫治疗，局部和全身治疗具有 1+1>2 的作用，对于改善患者的生存质量，延长患者生存至关重要。对于可手术的食管癌，不可手术的食管癌以及晚期食管癌及时进行放化疗和免疫治疗联合，会达到非常好的协同作用。我们曾有一个晚期进展到4期的患者，不管是寡转移还是多转移，在既往的认知中我们认为局部治疗不能再联合，而实际上通过免疫联合之后，把局部治疗加进去，更有利于症状改善、OS以及PFS的改善。
尽管多项研究对免疫治疗联合放疗进行了大胆而成功的尝试，但放疗增强免疫治疗仍需大量研究深入探索。
食管癌未来研究热点走向何方
李建哲教授：我国食管癌患者的基数比较大，患病人群和西方国家在亚型上存在一定差异，我国患者以鳞癌为主，西方人群以腺癌常见，在化疗时代的方案选择上东西方差异不大，同步放化疗也是类似方案。免疫时代下，诸如治疗药物、放疗方式的选择、靶区勾画范围、放疗剂量选择等都需要我们进一步探索。
其次，食管癌免疫治疗正在全线布局，治疗模式上包括免疫联合化疗、免疫联合放疗、新辅助治疗等均在开展相关研究。多元化治疗模式的开展，必将为食管癌的治疗提供一个可靠或更有效治疗。尤其需要关注的是，免疫同步放化疗后的免疫维持治疗在肺癌的PACIFIC研究[8]里的应用，同样对食管鳞癌的治疗，提供了一个新思路。
最后，筛选精准获益人群，是提升免疫治疗整体疗效一个非常重要的研究方向。当然，PD-L1目前仍是甄别免疫获益人群的可靠标志物，但目前我们能找到的也仅这一项，未来，希望能有多方面的如TILs、GEP、TMB等更多生物标志物的探索，而且多指标联合检测可能会是重要的研究趋势。
此外，如何把免疫治疗与其他治疗方式结合起来，优化排兵布阵是提高疗效的另一研究方向。除了现在已经进入临床实践的免疫联合化疗以外，还有免疫联合靶向、免疫联合放疗、免疫联合免疫等不同组合，这些都是当前和未来研究的热点。相信这些问题在未来几年定会有所收获，为优化食管癌患者的治疗选择提供更多选择和希望。
[1] Latest global cancer data: Cancer burden rises to 19.3 million new cases and 10.0 million cancer deaths in 2020. Retrieved Dec 16, 2020, from https://www.iarc.fr/fr/news-events/latest-global-cancer-data-cancer-burden-rises-to-19-3-million-new-cases-and-10-0-million-cancer-deaths-in-2020/
[2] 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 食管癌诊疗规范（2018年版）[EB/OL].[2018-12-21].http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/201812/b21802b199814ab7b1219b87de0cae51.shtml.
[3] 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 食管癌诊疗指南（2022年版）.
[4] Shen L, Kato K, Kim SB, et al. Tislelizumab Versus Chemotherapy as Second-Line Treatment for Advanced or Metastatic Esophageal Squamous Cell Carcinoma (RATIONALE-302): A Randomized Phase III Study. J Clin Oncol. 2022;40(26):3065-3076.
[5] Yoon H, Kato K, Raymond E, et al. Lba-1 RATIONALE-306: Randomized, global, placebo-controlled, double-blind phase 3 study of tislelizumab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCC). Ann Oncol 2022;33:S375.
[6] Tislelizumab combined with chemotherapy as neoadjuvant therapy for surgically resectable esophageal cancer: A prospective, single-arm, phase II study（TD-NICE）. Int J Surg. 2022 May 18;103:106680. doi: 10.1016/j.ijsu.2022.106680.
[7] Zhu Y, Wen J, Li Q, Chen B, Zhao L, Liu S, Yang Y, Wang S, Lv Y, Li J, Zhang L, Hu Y, Liu M, Xi M. Toripalimab combined with definitive chemoradiotherapy in locally advanced oesophageal squamous cell carcinoma (EC-CRT-001): a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2023 Apr;24(4):371-382. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00060-8.
[8] Gray JE, Villegas A, Daniel D, et al. Three-Year Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage Ⅲ NSCLC—Update from PACIFIC. Journal of Thoracic Oncology 2020; 15(2):288–293.
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