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2023 IMS速递|蔡真教授：每周一次卡非佐米联合达雷妥尤单抗、泊马度胺和地塞米松治疗复发和难治性多发性骨髓瘤的II期研究

2023年10月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年9月27日~30日，第20届国际骨髓瘤学会年会(IMS)在希腊雅典举行。在今年IMS会议上，来自美国麻省总医院癌症中心的Andrew J. Yee博士为大家带来每周一次卡非佐米联合达雷妥尤单抗、泊马度胺和地塞米松（Dara wKPd）治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者II期研究的最新分析（摘要号：P-329）¹，本期我们特别邀请浙江大学医学院附属第一医院蔡真教授对该研究进行解读，供大家参考。

研究背景

达雷妥尤单抗（Dara）、卡非佐米（K）、泊马度胺（P）和地塞米松（d）是治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的成熟疗法，3种药物的多种组合在临床应用上都显示出疗效，包括： DKd、DPd和KPd。多发性骨髓瘤患者的治疗模式正朝着强度更大、耐受性更好的组合方向发展，以获得更深入、更持久的反应，同时确保患者的安全和耐受性。目前，四联疗法已成为NDMM 的标准疗法，我们在此探索了RRMM的四联疗法。一项关于DKPd（K每周两次）的2期研究显示，既往中位治疗线数为1的MM患者ORR 达89%（Derman B et al., Blood Adv 2023）。在此，我们报告了一项正在进行的Dara与每周 KPd（Dara wKPd）的研究，改善该四联方案的用药计划和耐受性。

研究方法

这项2期研究（NCT04176718）招募了既往接受过至少一种治疗（包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂）的RRMM患者。既往接受过Dara、K或P治疗的患者可以纳入，但最后一线同时应用K和P的患者除外。Dara wKPd按28天计划给药，Dara按DPd方案计划给药。最初的一组患者（16 例）接受了Dara 16 mg/kg IV（首剂分两天服用）；试验后期改为Dara 1800 mg SC。K 56mg/m² IV， 1-12周期为每周第1、8、15天用药， 13周期以上为每周第1、15天用药；C1D1的剂量为20mg/m²。第 1-21 天给予 4 mg 泊马度胺，口服。Dex 40 mg，每周一次，分两天给药。治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要终点是ORR和安全性。次要终点包括 PFS。

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研究结果

患者基线特征：共招募了 44 例患者，中位年龄66岁（42-73），中位既往治疗线数为2（1-5）。所有患者均对上一线治疗难治，且均为来那度胺和蛋白酶体抑制剂经治。既往疗法包括：P（48%）、V（93%）、K（16%）、I（43%）、Dara（9%）、ASCT（34%）和ide-cel（2%）。FISH高风险：del 17p（20%）；t（14;16）（5%）；1q gain（45%）。

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主要疗效分析： ORR为 97%（PR 27%、VPGR 50%、CR 20%），≥VGPR率 70%，既往Pom/Dara经治患者ORR达100%。中位随访时间 10.9 个月，3例患者因中性粒细胞减少退出而导致治疗延迟。中位 PFS 为 30.9 月（95% CI 30.5-未达）。

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安全性分析：3-4级血液学AEs包括中性粒细胞减少（64%）和血小板减少（20%）。发热性中性粒细胞减少症发生率为 5%。非血液学 AEs（全部；3-4 级）包括感染（66%；7%）、疲劳（48%；7%）、呼吸困难（41%；2%）、ALT/AST 升高（34%；11%）、心力衰竭或射血分数降低（7%；0%）。COVID19 未造成住院或死亡病例。

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研究结论

Dara wKPd 在RRMM 中显示出非常高的应答率（97%）和生存获益（中位 PFS 30.9 个月）。这凸显了Dara wKPd方案的疗效，同时具有可控的安全和耐受性以及每周注射 K 的便利性。

专家点评

蔡真

医学博士、浙江大学求是特聘医师、二级教授、主任医师、博士生导师

浙江大学医学院附属第一医院
多发性骨髓瘤治疗中心主任、血液科骨髓移植中心副主任
浙江省卫生高层次创新人才
浙江省抗癌协会血液淋巴肿瘤专委会主任委员
浙江省医学会血液学分会候任主任委员
中华医学会血液学分会委员、浆细胞疾病学组副组长
中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委、多发性骨髓瘤学组副组长
中国免疫学会血液免疫专委会常委
CSCO中国自体造血干细胞移植工作组副组长

多发性骨髓瘤至今仍不可治愈，由于异质性、免疫逃避和耐药克隆进化的持久性，大多数患者最终不可避免地会复发。随着复发次数增加，疾病平台期越来越短，治疗反应和生存预后逐渐降低。前线RRMM患者的治疗目标是尽可能获得更深缓解和更长生存。选择治疗方案时主要考虑采用含未用过药物的3-4联方案及患者的耐受性，目前，包含免疫调节剂（IMiDs）、蛋白酶体抑制剂（PIs）或CD38单抗的方案仍是RRMM患者的主要治疗方案，同时新机制药物、新组合的研究证据也在不断地丰富中。根据目前国际权威多发性骨髓瘤诊治指南推荐， NCCN指南建议²既往接受过1-3次治疗的患者采取KRd、KDd、Isa-Kd等方案治疗。国际骨髓瘤工作组IMWG建议³首次及二次或以上复发患者采取KDd、Isa-Kd、KPd等方案治疗。美国临床肿瘤学会（ASCO）建议⁴既往接受过1-3线治疗的fit患者采取KRd、KPd、KCd、DKPd等方案治疗。从以上推荐方案中我们可以看到卡非佐米的重要性，尤其是卡非佐米联合达雷妥尤单抗和/或泊马度胺的推荐。

本次IMS汇报的DwKPd方案治疗RRMM的II期研究结果显示出高应答率（ORR 97%）和生存获益（中位 PFS 30.9月），70%患者达到≥VGPR，且安全事件可控耐受。回顾一项先使用KPd随后在另一个队列使用DKPd治疗RRMM的I/II期研究⁵，DKPd队列患者中位既往治疗线数1， ORR达89%（25/28），MRD阴性率为65%（17/26），中位随访26个月，DKPd的中位PFS和OS未达。另一项2020年ASH更新的多中心、开放标签、Ib/II期MMRC研究⁶，比较DKPd vs KPd治疗R难治MM患者，4个周期治疗后，DKPd组≥PR为86%，55%≥nCR/CR，46%≥sCR，缓解率高于KPd组。MRD阴性率达到55%，12个月PFS率：DKPd组84% vs KPd组63%。由此多项研究显示了DKPd四药组合在RRMM中的临床获益，本次IMS汇报更探索了四联方案卡非佐米56mg/m²每周一次的给药方式，在便利性给药的同时获得较高和较深的缓解，以及30个月的mPFS。在目前新药可及的国情下，为满足RRMM患者尽可能获得更深缓解和更长生存的治疗目标，且需要安全耐受性良好，DKPd四联方案亦是复发/难治性多发性骨髓瘤患者的治疗选择。

参考文献

1. Andrew J. Yee. 2023 IMS P-329(A phase II study of daratumumab with weekly carfilzomib, pomalidomide, and dexamethasone in relapsed and refractory multiple myeloma)；
2. NCCN Guidelines. Multiple Myeloma. Version 1. 2024.
3. Moreau P, et al. Lancet Oncol. 2021 Mar;22(3):e105-e118.
4. Branagan A,et al. JCO Oncol Pract. 2020 Jan;16(1):5-14.
5. Blood Adv. 2023;bloodadvances.2022008866.
6. Jagoda Jasielec, et al. ASH 2020. Abstract 1397

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