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ESMO 2023|KRYSTAL-1研究公布基因分析结果，Adagrasib±西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变结直肠癌患者具有多样化耐药机制

2023年10月16日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会将于当地时间2023年10月20日~24日在西班牙马德里召开。作为全球最具权威性的肿瘤学学术会议之一，ESMO年会将公布肿瘤领域最新研究进展。

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KRYSTAL-1是一项探索Adagrasib（ada）±西妥昔单抗（cetux）治疗KRAS G12C突变结直肠癌（CRC）患者的1/2期研究。今年ESMO会议上，研究公布了肿瘤生物标志物和基因异常的探索性分析结果。

背景

ada是一种KRAS G12C抑制剂，具有半衰期23小时，剂量依赖性药代动力学（PK）特征和中枢神经系统（CNS）穿透性等良好特性。CRC的KRAS G12C抑制剂耐药可通过EGFR再活化发生，因此双重EGFR/KRAS G12C阻滞可能对于KRAS G12C突变CRC的有效治疗十分必要。在KRYSTAL-1（NCT03785249）1/2期研究中，ada单药及联合cetux在接受过化疗的KRAS G12C突变CRC患者中耐受性良好，且ada+cetux具有更高的反应率（46%）和更长的无进展生存期（PFS，6.9个月）。

方法

经治KRAS G12C突变CRC患者接受ada单药（600 mg BID）或ada（600 mg BID）+cetux（400 mg/m2，之后250 mg/m2 QW或500 mg/m2 Q2W）。两个队列中的探索性分析包括获得性KRAS G12C耐药机制和血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）清除及基线肿瘤免疫组化（IHC）评估EGFR表达和反应的相关性。基线、第2周期（C）第1天（D）、C4D1和治疗末（EOT）收集血浆标本。获得性基因异常定义为基线缺乏而EOT出现的致病性基因异常。

结果

数据截止时（2022年6月16日），44例患者接受ada治疗，32例患者接受ada+cetux治疗。ada队列的27例患者和ada+cetux队列的11例患者具有基线和EOT配对血浆标本。ada和ada+cetux队列分别有81%（22/27）和73%（8/11）患者观察到获得性基因异常，包括突变、拷贝数改变和融合。ada和ada+cetux队列分别有55%（16/29）和88%（14/16）患者在C2前突变等位基因频率清除＞95%。初步数据显示肿瘤EGFR表达和ada+cetux反应之间具有相关性。

结论

探索性分析显示接受ada单药和联合cetux治疗患者具有多样的获得性耐药机制，接受ada+cetux治疗患者具有更大的ctDNA反应深度。3期KRYSTAL-10研究（NCT04793958）正在探索CRC患者中ada+cetux二线治疗的疗效。

参考文献

Pelster MS, et al. Adagrasib with or without cetuximab in patients with KRASG12C-mutated colorectal cancer (CRC): Analysis of tumor biomarkers and genomic alterations. 2023 ESMO abstr 549O.

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-胡一帆