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2023年IMS会议中地舒单抗治疗多发性骨髓瘤骨病的进展

2023年10月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第20届国际骨髓瘤学会年会（IMS）已于2023年9月27日-30日在希腊雅典举行，会议聚焦多发性骨髓瘤领域基础前沿、创新疗法等热点研究。骨病防治在多发性骨髓瘤的治疗中不可或缺，和患者生活质量息息相关。在此，我们就会议中“地舒单抗denosumab治疗多发性骨髓瘤骨病”的内容进行整理、分享。

P-470：地舒单抗治疗多发性骨髓瘤高钙血症：一项单中心经验¹

引言

高钙血症（HC）是多发性骨髓瘤（MM，multiple myeloma）的常见并发症，发生率为20%-30%。该症状与肾功能不全有关，二者均为导致发病率和死亡率显著增加的重要骨髓瘤定义事件。地舒单抗是一种抑制RANKL的全人源单克隆抗体，已在预防新诊断多发性骨髓瘤患者的骨相关事件，以及治疗双膦酸盐难治性恶性肿瘤高钙血症（HCM）方面得到验证。本文报道了接受地舒单抗治疗多发性骨髓瘤伴HC患者的队列研究。

方法

本研究回顾性筛选了年龄≥18岁，诊断为多发性骨髓瘤伴HC（校正血钙水平[CSC]>10.5mg/dL），2016年4月至2023年4月期间接受地舒单抗治疗的患者。主要终点为完全缓解（CR），定义为CSC降至10.5mg/dL以下。次要终点包括HC复发（CSC>10.5mg/dL）和安全性。根据CTCAE v5对低钙血症进行分级。采用KGIDO标准定义急性肾损伤（AKI）。

结果

共纳入27例患者。37%（n=10）的患者为新诊断多发性骨髓瘤。19%（n=5）的患者接受地舒单抗60mg治疗，81%均接受120mg的治疗；其中63%的患者在使用地舒单抗前伴有肾功能不全。大多数患者在住院期间接受HC治疗（67%住院患者 vs 33%门诊患者）。少数患者（15%；n=4）在过去90天内接受过IVBs治疗。中位CSC为12.2mg/dL。基线中位血清肌酐（SCr）和肌酐清除率（CrCl）分别为2.2mg/dL（IQR，1.2-3.0）和30.7mL/min（IQR，20.8-42.2）。基线AKI发生率为63%（n=17）。第10天CR率为81%。达到CR的中位时间为3天（95%CI，2.7-3.2）。3例患者未达到CR。4例（15%）患者出现HC复发。低钙血症发生率为56%（n=15），≥2级低钙血症发生率为37%；1例患者出现3级低钙血症。

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结论

本文介绍了地舒单抗治疗多发性骨髓瘤伴HC的经验。队列中非双膦酸盐难治性多发性骨髓瘤患者达到CR的中位时间为3天。2级低钙血症发生率较高。由于样本量小，有关肾脏安全性的结论受到限制。地舒单抗是替代IV双膦酸盐，治疗多发性骨髓瘤伴HC的有效方案。

P-062：双磷酸盐和地舒单抗治疗多发性骨髓瘤的真实世界证据²

简介

双磷酸盐广泛应用于多发性骨髓瘤（MM），靶向RANKL的单克隆抗体地舒单抗可减少骨相关事件的发生，相较于唑来膦酸，可显著延长中位PFS（分别为46.1个月和35.4个月 (p=0.036)）³，但对多发性骨髓瘤患者总生存率的影响未知。本研究旨在通过一项大型多发性骨髓瘤患者队列研究分析双磷酸盐和地舒单抗的疗效。研究数据来源于全球健康联合研究平台-TriNetx，患者来自欧洲和美国。

方法

研究纳入2007年至2022年间被诊断为有症状多发性骨髓瘤的患者。比较队列纳入的3707例多发性骨髓瘤患者来自美国和EMEA协作网络。仅根据年龄、性别、诊断前3个月内的骨折、骨病和既往皮质类固醇、钙和维生素D治疗进行倾向性评分匹配后再开展分析。双磷酸盐包括帕米膦酸盐和唑来膦酸盐。采用Kaplan-Meier分析估计生存概率，并通过log-rank检验和风险比检验组间差异。

结果

1. 研究比较了接受与未接受双磷酸盐治疗的患者的数据（每个队列各有2310例患者），接受双磷酸盐治疗患者的总生存期（OS）显著延长[HR 0.748 (0.665-0.841)，p<0.001]。

2. 研究比较了接受与未接受地舒单抗治疗患者的数据（每个队列各有968例患者）。接受地舒单抗治疗患者的OS显著延长[HR 0.708 (0.597-0.839)，p<0.001]。

3. 研究比较了接受双磷酸盐治疗患者与接受地舒单抗治疗患者的数据（每个队列各有960例患者）。两组患者的OS无显著性差异[HR 1.070 (0.907-1.263)，p=0.271]。

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结论

这项基于真实世界数据的大规模研究证实，双磷酸盐和地舒单抗均可延长多发性骨髓瘤患者的生存期，两者疗效无显著性差异。

专家点评

张丽

医学博士，医疗组长，副主任医师，副教授

四川大学华西医院血液科
本科生导师、硕士生导师、住院/专科规范化培训导师
2010年毕业于天津血液病研究所，2016年出国研修
中华医学会血液学分会第11届委员会浆细胞疾病学组委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第2届青年委员会委员
中国抗癌协会第5届血液肿瘤专业委员会骨髓瘤与浆细胞疾病学组委员
亚洲骨髓瘤网AMN委员
四川省女医师协会委员
四川省女医师协会血液专业委员会青年委员会副主任委员
成都市第5届医疗事故技术鉴定（医疗损害鉴定）专家库成员
主持国家自然科学基金项目2项、主持中国抗癌协会横向课题1项、主持注册临床研究4项
《中华血液学杂志》第10届编辑委员会通讯编委、《Precision Clinical Medicine》青年编委、《Blood》中文版青年编委、《JCO-Blood中文版细胞与免疫治疗专刊》编委
《Journal of Hematology & Oncology》、《cancer control》、《中国循证医学杂志》、《中国医学科学院学报》、《华西医学》等审稿人。
UpToDate中文版临床顾问

全球多发性骨髓瘤的发病率大概为1.8/10万 (男性2.2/10万, 女性1.5/10万)，80%的初诊多发性骨髓瘤都存在骨病，常累及脊椎、肋骨等部位⁴。骨相关事件（Skeletal Related events,SREs）是多发性骨髓瘤患者常见并发症，SREs发生风险在整个病程中累计增加，严重影响患者生活质量、治疗费用及总体生存。

多家国内外指南对多发性骨髓瘤骨病治疗的推荐：无论是否存在骨病影像学证据，均应使用BP或地舒单抗治疗SRE，肾功能不全患者优先推荐地舒单抗，总治疗时间推荐2年以上，期间定期监测肾功能，尤其是使用双膦酸盐类，若2年后出现新的骨相关事件，需重新启动骨病治疗。

今年IMS会议中报道的文章P-470显示，使用地舒单抗达到血钙CR的中位时间为3天，第10天CR率为81%，这和我们临床使用的数据相近，且目前我们在有肾损（包括透析）患者中使用疗效、安全性良好。

文章P-062真实世界报道，病例数多，达3707例，结果显示接受地舒单抗治疗患者相较于未接受地舒单抗治疗患者的OS显著延长[HR 0.708 (0.597-0.839)，p<0.001]，这为我们临床使用该药物增加了理论依据。对于结果“接受双磷酸盐治疗患者与接受地舒单抗治疗患者的（每个队列各有960例患者）OS无显著性差异”，其实在482研究（大III期，随机对照，N=1718）中，地舒单抗和唑来膦酸组的中位PFS分别为46.1个月和35.4个月，有统计学意义 ((HR=0．82，p=0.036)；且从给药方式来说，地舒单抗的皮下注射给药方式相较唑来膦酸的静滴更加便捷。

我们团队在2022年8月发表了文章【核因子-κB受体激活剂配体-核因子-κB受体激活剂信号传导通路在骨髓瘤骨病中的研究进展】⁵，旨在通过综述RANKL—RANK信号传导通路激活破骨细胞，参与MBD发生的过程（图1）以及RANKL抑制剂在MBD临床治疗的发展（表1），为我国MBD靶向治疗的真实世界研究提供参考。

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在临床药物选择中，成本效益也是重要的参考因素。在综述撰写过程中，我们梳理了唑来膦酸、地舒单抗的相关文献，发现麻省总医院通过整合三期临床试验的数据建立XGEVA全球经济模型，对比分析了地舒单抗、唑来膦酸防治MBD的成本效益，结论支持：从经济效益角度，无论对于患者、付款方还是社会，地舒单抗更有优势⁶。

骨髓瘤骨病的防治贯穿该病的治疗过程，且和病人的生活质量息息相关，RANKL—RANK信号传导通路为MBD的治疗提供了新的靶点，通过有效防治MBD，增加MBD患者的治疗依从性与信心，提高其生活质量和改善生存预后。由此，需要临床上持续地进行规范化的诊疗。

参考文献

1. Eyal Lebel, MD photo.et al.2023IMS. Absteact P-470
2. Nieves Lopez-Muñoz, MD.et al.2023IMS. Absteact P-026
3. Raje N, et al. Lancet Oncol. 2018;19:370-81.
4. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/35-Multiple-myeloma-fact-sheet.pdf
5. 冯妍,唐文娇, 张丽,牛挺等. 核因子-κB受体激活剂配体-核因子-κB受体激活剂信号传导通路在骨髓瘤骨病中的研究进展[J]. 中国医学科学院学报,2022,44(4):686-692. DOI:10.3881/j.issn.1000-503X.13727.
6. Raje N，Roodman GD，Willenhacher W，et al.A cost-effectiveness analysis of denosumab for the prevention of skeletal—related events in patients with multiple myeloma in the United States of America[J].J Med Econ,2018,21(5):525-536.D0l:10.1080/13696998.2018.1445634.

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