当前免疫治疗已经成为食管癌综合治疗的基石，以替雷利珠单抗为代表的我国自主研发PD-1单抗在食管癌领域已全线布局，致力更好的生存与生活质量。精准免疫治疗已成为未来食管癌的治疗方向，尝试多种治疗模式，在多学科诊疗模式下进行全程管理将为我国食管癌治疗带来新的局面。【肿瘤资讯】特邀常州市第一人民医院吴骏教授就免疫治疗时代下食管癌的全程管理策略进行分享。
本期特邀专家——吴骏 教授
常州市肿瘤科医疗质量控制中心主任
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会常委
中国医师协会中西医结合医师分会肿瘤病学专业委员会委员
中国抗癌协会整合肿瘤肾脏病学专业委员会委员
江苏省老年学会中西医结合诊疗专业委员会副主任委员
江苏省抗癌协会整合肿瘤学专业委员会副主任委员
江苏省医学会肿瘤学分会委员
江苏省康复医学会肿瘤康复专业委员会委员
江苏省抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会常委
江苏省抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会常委
江苏省抗癌协会肿瘤营养专业委员会委员
常州市医学会肿瘤学专业委员会副主任委员常州市医师协会肿瘤医师分会副主任委员
自主研发药物更契合我国国情，国际多中心研究助力我国食管癌诊疗更好发展
吴骏教授：食管癌是具有“中国特色”的肿瘤之一，其在流行病学、遗传背景、病理分型等多个方面，都与欧美等国存在差异。首先，我国食管癌90%以上的病理类型为鳞癌，而欧美国家病理类型以腺癌为主。其次，我国食管鳞癌发病部位以食管胸段为主，而欧美国家食管腺癌多位于胃食管交界处；而且，我国食管癌确诊时多属晚期，以综合治疗为主，而欧美国家食管癌分期相对较早，以手术治疗为主。因此，我国食管癌患者的治疗不能盲目地参照国外经验及结果。开展我国自主研发的抗食管癌药物，更适用于我国食管癌患者的治疗，满足我国食管癌人群的用药需求；以我国人群为主体的食管癌临床研究更能指导我国临床实践。因此制定我国的食管癌诊疗规范，进一步规划我国食管癌新药研发的未来发展方向，对于我国的科研及临床意义重大。
国际大型的临床研究一般具有明确的目标，以探索建立基于特定人群的标准诊疗模式，其数据完善，具有相对独立的分期系统和严谨的分期，国内外合作机制严格紧密，并且涵盖了食管癌I~ⅣB期的各类国际大型研究。积极参与国际多中心研究合作，将促进我国食管癌多学科高质量临床研究的发展，给予我国食管癌诊疗指南制定以极大的启发，进而可为我国食管癌的临床研究和临床诊疗提供指导与决策参考。
此外，我国拥有全世界最多的食管癌患者以及国际同行公认的先进的食管癌内外科技术。因此，国际大型临床研究体系及多项临床研究结果也将促进我国临床科研所需的结构化数据库的建立，积极影响我国食管癌诊疗质控体系的建设。国际大型临床研究体系将使我国食管癌在不同层面进行推进，不仅包括内科、外科、放疗科、内镜科、病理科等的质量控制，还包括硬件与软件等各方面的建设；同时有助于促进中国食管癌分期系统的建立，推动中国食管癌防治事业向更好的方向发展。
联合治疗协同增益，替雷利珠单抗全线布局助力更长生存
吴骏教授：晚期食管癌已经进入了免疫治疗时代，打破了治疗瓶颈，使患者有了更多更好的治疗选择。免疫治疗在食管癌中的临床应用探索进一步前移，包括二线治疗、一线治疗、围手术期治疗，可见免疫治疗已在食管癌领域全线布局，潜力无限。我国自主研发的多种PD-1抑制剂以其实力领跑未来，替雷利珠单抗便是其中的佼佼者。近期，欧盟委员会（EC）已批准替雷利珠单抗用于经治晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者；同时美国食品药品监督管理局（FDA）已受理用于一线晚期ESCC患者的上市许可申请。
免疫治疗作为晚期食管鳞癌一线标准治疗方案，已得到国内外各大指南的推荐。随机、全球、安慰剂对照、双盲、III期临床RATIONALE 306研究结果显示，替雷利珠单抗联合化疗在晚期食管鳞癌患者中可实现深度缓解，持久获益——客观缓解率（ORR）为63.5%，疾病控制率（DCR）为89%，中位总缓解期（DOR）为7.1个月，中位无进展生存期（PFS）达7.3个月，中位总生存期（OS）达17.2个月。在该研究中患者的生存获益超越历史，刷新了晚期或转移性食管鳞癌一线治疗更长的生存记录。
RATIONALE 302研究是一项比较替雷利珠单抗和化疗二线治疗食管鳞癌的疗效及安全性的全球性Ⅲ期研究，结果显示无论是总人群还是CPS高表达（≥10%）人群，替雷利珠单抗治疗患者的OS和PFS均较化疗患者显著延长（8.6 个月vs 6.3个月；10.3个月 vs 6.8个月）；并且对于每个地区的患者，研究终点都达到了阳性结果，死亡风险下降30%。该研究中患者临床获益良好，也进一步验证了替雷利珠单抗在食管鳞癌二线治疗中的作用和地位。
TD-NICE研究为单臂、开放性、II期研究，其进一步探索了替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗食管鳞癌患者的临床价值。该研究共纳入45例患者接受新辅助治疗（替雷利珠单抗+卡铂+白蛋白紫杉醇，Q3W，3个周期），结果显示，替雷利珠单抗组的主要病理缓解（MPR）率和病理完全缓解（pCR）率分别为72%和50.0%，与其他PD-1单抗联合同步放化疗疗效相当，但安全性更优。此外，多项研究亦验证了替雷利珠单抗在围术期食管鳞癌应用中显示出的良好疗效以及优异的安全性，其在食管鳞癌新辅助治疗中的应用值得期待。
在转化治疗方面，NEXUS研究显示放化疗后替雷利珠单抗联合化疗，新辅助转化治疗R0切除率达到100%，pCR率高达61.5%，MPR率达到76.9%，疗效令人振奋，且方案安全性良好，未显著增加高级别不良事件及术后并发症发生率。研究初步证实该方案为高效转化治疗方案，值得扩大样本量进一步验证，为更多局部晚期食管鳞癌患者带来生存新希望。
此外，尚有 AIRES研究探索替雷利珠单抗对局晚期食管癌辅助治疗的效果，目前还在入组当中；RATIONALE 311研究则探索替雷利珠单抗联合放化疗对不可切除局晚期食管鳞状细胞癌的二线治疗的疗效，该研究结果将很快发布，让我们静候佳音。
精准筛选优化治疗方案，多学科诊疗与全程管理带来更佳预后
吴骏教授：免疫治疗已全线布局食管癌的治疗，为食管癌患者带来了巨大的临床获益，但是仍有部分患者获益有限，未来还需要精准筛选能从免疫治疗中获益的人群，优化治疗方案，进一步完善综合治疗。
在食管癌的临床治疗中，对于可进行转化治疗的食管癌患者应尽量进行转化治疗，特别是对于一些肿瘤较大的患者，转化治疗效果更好。首先，应以根治性治疗为目的，如同步放化疗，部分患者甚至行全量放疗。另外，对于寡转移患者，在新辅助免疫联合化疗后，若不适合手术治疗，可考虑再行放疗或者巩固治疗，直至达到可切除状态。
需强调的是，临床实践中不仅要关注免疫治疗的疗效，同时也要关注患者对化疗的耐受性、免疫治疗相关不良反应的识别和处理，以期对患者进行更好的管理，增加治疗依从性，从而让越来越多的食管癌患者延长生存，改善生活质量。
多学科诊疗（MDT）模式下进行全程管理是食管癌诊疗发展的重要方向。MDT通过专家集体诊疗，可为每一名患者的治疗提供全程管理，进而提升患者的治疗效果和生活质量。
此外，随访也很重要。随访可以增加患者依从性，体现医学的人文关怀，因此提高食管癌患者的随访率亦是实现全程管理的重要一步。但随访需要大量的人力和时间，也需要管理层的重视和组织，才能够系统有序地推进。
精准免疫治疗为未来方向，探索多种治疗模式未来可期
吴骏教授：目前食管癌的化学治疗，多以“氟尿嘧啶+顺铂”的化疗方案为主，但在临床中患者的生存期延长获益依然有限。另一种药物紫杉醇在食管鳞癌的治疗中虽然增加了治疗的有效率，但其对生存期的提高并不明显。因此，虽然TP方案（紫杉醇+顺铂）在国内应用较多，但国际免疫联合化疗的方案仍以氟尿嘧啶联合顺铂为主。
近年来，免疫治疗对晚期食管癌的优势逐渐突显，无论是美国的食品药品监督局（FDA）还是我国国家药品监督管理局（NMPA），均已批准多种免疫疗法用于食管癌患者的一线及二线治疗。尽管目前免疫治疗可以使整体人群获益，但尚不能惠及所有患者。如何更加精准地治疗已成为新的挑战。为使患者临床获益最大化，目前已经进行多种治疗模式的探索与尝试，如更换化疗方案、新靶点的开发（TGF-β、LAG-3、TIGIT等）、靶免联合、双免联合方案等策略如火如荼，希望这些方案在不远的将来能更有效地改善食管癌患者的预后。
食管癌原发性耐药、超进展以及严重不良反应，也对临床治疗造成了极大困扰。克服以上问题，需要大家更多的努力。
尽管PD-L1高表达、MSI-H及TMB-H食管鳞癌患者可能从免疫治疗中获益更多，但阴性患者并不能排除有用药获益的可能。因此优化筛选出更特异的标志物、更精准的免疫受益人群，仍需要更多探索。
另外，如何把免疫治疗和传统的治疗模式进行结合，包括手术、放疗、化疗优化的方案，未来仍需更精准的联合探索，包括化疗的方案、放疗的剂量、放疗照射的范围、在术前应用还是术后应用等。期待未来的研究能够提供更多的临床证据，给予答案！
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