由欧洲肿瘤内科学会（ESMO）主办的2023 ESMO年会将于2023年10月20-24日在西班牙马德里举行。继乳腺癌和消化道肿瘤之后，抗体偶联药物（ADC）在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域火力全开。2023 ESMO大会即将召开，一起与【肿瘤资讯】看下本次ESMO大会上Dato-DXd（DS-1062）在肺癌领域的重磅进展及相关进展。
翘首以待，Dato-DXd两项重磅研究即将公布
首个且唯一ADC药物肺癌III期TROPION-Lung01研究入选今年ESMO大会LBA，将亮相本次ESMO主席大会专场，这使Dato-DXd成为NSCLC领域首个且唯一报道III期研究结果的ADC药物。另外，TROPION-Lung05研究也入选本次会议口头报告专场。
TROPION-Lung01：
图1 研究设计
TROPION-Lung01是一项III期随机对照研究，旨在评估Dato-DXd对比多西他赛用于既往含铂化疗和PD-L/PD-1单抗治疗、有或无驱动基因阳性IIIB期或IV期NSCLC患者的疗效和安全性。
入组患者被随机分配接受Dato-DXd（6.0mg/kg,IV,Q3W）或多西他赛（75mg/m2,IV,Q3W）治疗。主要终点是按RECIST v1.1标准由BICR评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
日前，药企官网显示，TROPION-Lung01研究达到主要PFS终点，与目前标准疗法多西他赛相比，Dato-DXd在既往经过至少一种治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者中显示出有统计学和临床意义的显著改善，本次ESMO大会将正式亮相，有望改写非小细胞肺癌二线及后线治疗格局。
摘要LBA12：Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs docetaxel in previously treated advanced/metastatic (adv/met) non-small cell lung cancer（NSCLC）: results of the randomized phase 3 study TROPION-Lung01
专场：主席大会（Presidential 3）
时间：马德里当地时间10月23日16:30-18:15（北京时间：22:30-00:15）
报告时间：马德里当地时间10月23日16:42-16:54（北京时间：22:42-22:54）（图2）
图2 TROPION-Lung01公布专场和时间
TROPION-Lung05：
图3 研究设计
TROPION-Lung05是一项单臂、II期开放标签研究，旨在评估Dato-DXd在驱动基因阳性经治晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。研究纳入驱动基因突变阳性晚期NSCLC，入组患者既往接受过含铂化疗和靶向疗法。研究分为筛选期、治疗期和随访期。本次ESMO大会上将公布初步结果。
摘要1314MO：TROPION-Lung05: Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）in previously treated non-small cell lung cancer（NSCLC）with actionable genomic alterations（AGAs）
专场：迷你口头报告1
时间：马德里当地时间10月21日8:30-10:00（北京时间：14:30-16:00）
报告时间：马德里当地时间10月21日09:30-09:35（北京时间：15:30-15:35）（图4）
图4 TROPION-Lung05公布专场和时间
突破传统，独特结构优势为Dato-DXd“精准强效”筑牢根基
人滋养层细胞表面抗原2（TROP2）是一种跨膜糖蛋白，参与细胞增殖、转化、器官发生等的调控。TROP2 在成人组织中广泛表达，主要表达于上皮细胞表面，包括呼吸道上皮、乳腺、尿路上皮以及前列腺等组织。TROP2在实体瘤中广泛表达，有研究显示，TROP2在100%的鳞状细胞癌（n=72）和93.9%的腺癌（n=181）肿瘤组织样本中表达[1]，这使其成为ADC可结合的非常有吸引力的抗原。TROP2在NSCLC中高表达，与预后不良相关，TROP2分别在高达64%的腺癌和75%的鳞癌中高表达[2]。
Dato-DXd是一种新型、靶向TROP2的ADC，由人源化靶向TROP2的IgG1单克隆抗体通过含四肽的可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（exatecan衍生物，DXd）偶联而成。Dato-DXd结构设计上优化了药物/抗体比率约为4，即一个IgG1抗体分子可连接四个DXd，这解决了传统化疗的局限性：Dato-DXd通过选择性地将DXd直接递送至肿瘤的同时降低了全身毒性。Dato-DXd被内化至表达TROP2的肿瘤细胞后，血浆稳定的连接子被肿瘤细胞内富集的溶酶体酶选择性裂解，释放出的有效载荷诱导肿瘤细胞死亡和旁观者效应，从而消除靶病灶和邻近肿瘤细胞（图5）。
图5 Dato-DXd分子结构示意图
Dato-DXd既往研究梳理与回顾
靶向治疗和免疫治疗在晚期NSCLC患者中尤其在一线治疗领域取得了重大突破，但患者仍会不可避免地发生疾病进展或出现耐药。晚期NSCLC一线治疗后的治疗手段有限，化疗仍是主要治疗策略之一，目前疗效数据有限。因此，晚期NSCLC二线及以上治疗领域仍有较大未被满足的临床需求。
TROPION-PanTumor01研究为TROPION-Lung01提供有力支撑
2023年6月，JCO杂志公布了Dato-DXd首次人体剂量递增和剂量扩展TROPION-PanTumor01研究[2]。总体上，该研究显示，Dato-DXd在经过多线治疗的晚期NSCLC患者中展现出可控的安全性和有前景的抗肿瘤活性以及持久的缓解。根据研究结果，后续研究选用每3周一次6mg/kg剂量进行进一步的临床研究。
该研究纳入复发/难治性晚期NSCLC患者，不筛选TROP2表达人群。入组患者在每周期（1周期21天）的第1天接受Dato-DXd（Q3W）。剂量递增部分旨在确定Dato-DXd 0.27-10mg/kg的最大耐受剂量 (MTD) ，剂量扩增队列旨在确定4、6 或8 mg/kg Dato-DXd的疗效和安全性。患者接受Dato-DXd治疗，直至出现不可接受的毒性或出现疾病进展或撤回同意。主要终点包括确认MTD、安全性和耐受性。
研究发现，8mg/kg Dato-DXd与较高的治疗中断率、剂量减少率和ILD相关，口腔炎及其他治疗期间不良事件（TEAE）发生率更高。相比之下，6mg/kg Dato-DXd显示出可耐受的安全性，且较好的疗效（表1）。6mg/kg Dato-DXd的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）分别为26%和70%，中位缓解持续时间（DoR）为10.5个月，中位PFS和中位OS分别为6.9个月和11.4个月（表2）。
表1 安全性分析
表2 疗效分析
值得指出的是，Dato-DXd在经多线治疗的晚期NSCLC患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。在该研究中，入组患者接受了多线治疗，50%以上患者接受了3线及以上的治疗。21.7%患者接受了5线及以上治疗（表3），尽管如此，Dato-DXd仍展现出优异的疗效和可接受的安全性。既往研究中，接受多西他赛治疗的ORR为3.3%~14%，DCR为41.3%~53%，中位 DOR不到9.1个月，中位PFS约为2.7~3.0个月。而加入VEGF抑制剂可一定程度改善疗效，ORR≤23%，中位PFS约4.5个月，DCR约64%。
表3 基线特征
惊喜连连，Dato-DXd联合疗法在一线及后线治疗领域公布亮眼数据
今年ASCO大会上，TROPION-Lung02研究显示，Dato-DXd＋帕博利珠单抗（PD-1单抗）±含铂化疗显示出卓越的疗效和良好的安全性，两药和三药联合用于晚期NSCLC一线治疗时，ORR分别达到50%和57%，DCR均为91%。在所有人群中，两药和三药联合的ORR分别达到38%和49%，DCR分别达到84%及87%[3]。
今年WCLC大会上，Dato-DXd联合度伐利尤单抗（PD-L1单抗）的TROPION-Lung04研究中期分析在口头报告专场重磅公布结果，TROPION-Lung04是一项1b期、多中心、开放标签、剂量递增/确认和扩展研究，旨在探索Dato-DXd+度伐利尤单抗±卡铂治疗晚期/转移性NSCLC的疗效和安全性（图6）[4]。
图6 研究设计
截至2023年3月6日，队列1（n=5）、队列2（n=19）和队列4（n=14）共38例患者可评估疗效。队列2（双药）和队列4（三药）剂量扩展未观察到DLT。在队列2一线治疗患者中，ORR为50.0%，DCR为92.9%。在队列4一线治疗患者中，ORR高达76.9%，DCR为92.3%。从结果看出，Dato-DXd+度伐利尤单抗±卡铂治疗晚期NSCLC展现出可控的安全性和令人振奋的疗效。目前有多项大型III临床研究正在进一步评估 Dato-DXd联合其他疗法在一线及后线治疗领域的疗效和安全性，包括TROPION-Lung01、TROPION-Lung08、TROPION-Lung07、AVANZAR等研究。
追踪ESMO大会ADC最新进展
Dato-DXd是目前肺癌领域首个且唯一公布III期研究的ADC药物，TROPION-Lung01研究备受瞩目：首先，该研究是ADC药物在肺癌领域公布的首个III期研究；其次，这是首个纳入晚期NSCLC全人群的ADC药物，包括驱动基因突变阳性经初始靶向疗法进展后以及驱动基因突变阴性患者经免疫疗法后进展的患者人群。TROPION-Lung01阳性结果的公布将为全人群晚期NSCLC带来全新的治疗选择提供依据和方向。
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[1]Shimizu T, Sands J, Yoh K, et al. First-in-Human, Phase I Dose-Escalation and Dose-Expansion Study of Trophoblast Cell-Surface Antigen 2-Directed Antibody-Drug Conjugate Datopotamab Deruxtecan in Non-Small-Cell Lung Cancer: TROPION-PanTumor01. J Clin Oncol. 2023 Jun 16:JCO2300059. doi: 10.1200/JCO.23.00059. Epub ahead of print. PMID: 37327461.
[2]Liu X, Deng J, Yuan Y, et al. Advances in Trop2-targeted therapy: Novel agents and opportunities beyond breast cancer. Pharmacol Ther. 2022 Nov;239:108296. doi: 10.1016/j.pharmthera.2022.108296.
[3]Yasushi Goto ea. 2023 ASCO. Abstract 9004. 2023
[4]OA05.06-Datopotamab Deruxtecan （Dato-DXd） + Durvalumab ± Carboplatin in Advanced/mNSCLC: Initial Results from Phase 1b TROPION-Lung04.2023WCLC.
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