2023年9月29日,美国临床肿瘤学会（ASCO）旗下期刊Journal of Clinical Oncology在线发表指南更新内容，针对高分化（G1-G3）转移性胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）的全身治疗提出建议1。
【肿瘤资讯】特将内容整理如下，以飨读者（点击文末阅读原文，查看指南全文）。
2012年，美国神经内分泌瘤（NET）经年龄因素校正的发病率为6.98例/每10万人。北美、欧洲和亚洲的NET发病率正在上升，部分原因在于诊断及分期技术的改进、诊断率升高。神经内分泌肿瘤（NEN）包括分化良好的NET、分化较差的神经内分泌癌（NEC）以及混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤(MiNEN)。约80-90%的NEN分化良好。根据最新的WHO分级系统，基于有丝分裂率或Ki-67指数将GEP-NET分为低级（G1）、中级（G2）和高级（G3）；最新的分类将分化良好的NEC纳入G3 NET。本指南重点关注晚期或转移性高分化胃肠胰腺（GEP）-NET，包括胰腺、胃、小肠、结肠、直肠和阑尾等部位产生的肿瘤。
同时，NET是英国第十大常见癌症，亦是继结直肠癌的第二大常见胃肠道癌症。超过50%的NET发生在胃肠道，27%发生在肺部，6%发生在胰腺。由于缺乏症状或症状具有非特异性，NET确诊时常为晚期、不可切除。据统计，G1-G2 GEP-NET的5年生存率分别为：结肠NET 29%,胰腺NET 50%,小肠NET 69%。常见的NET为无功能性；部分NET与激素分泌过多、激素综合征相关，且具有功能性。本指南重点关注转移性或晚期GEP-NET中控制肿瘤生长的全身治疗策略。
表1.WHO最新GEP-NET分级
指南制定小组成员及流程
ASCO召集全球24位神经内分泌肿瘤领域的专家，纳入近期八项随机对照临床试验，通过进行文献系统回顾及分析，制定指南相关建议。专家小组旨在针对以下三个问题给出指导意见：
①G1-G2 胃肠NET（GI-NET）的推荐初治及后续全身治疗如何选择？
②G1-G2胰腺NET（panNET）的推荐初治及后续全身治疗如何选择？
③G3 GEP-NET的推荐全身治疗如何选择？
图2.指南编写小组
重要推荐内容
G1-G3 GEP-NET的整体治疗选择
推荐1.1
初治的首选方案及疾病进展后的治疗选择顺序应考虑患者及肿瘤特征，包括激素分泌、原发肿瘤补位、分级、肿瘤范围及负担、生长速率、合并症、生长抑素受体（SSTR）阳性状态等；并尽可能进行多学科团队（MDT）讨论后进行（类型：非正式共识；利大于弊；证据质量：低；推荐强度：强）。
注释：虽然局部治疗选择超出了本指南的推荐范围，但可以仍考虑手术细胞减灭术（若可行，可实现肿瘤退缩>70%-90%）或其他类型的肝脏定向局部治疗（例如栓塞）；对于患有肝病的患者，最好在MDT的背景下进行讨论及决策。虽然使用生长抑素类似物 (SSA) 进行症状管理超出了本指南的推荐范围，但提示SSA可长期用于功能性NET患者。
推荐1.2
所有治疗决策均应以涉及患者的共同决策方法作为指导，考虑患者的价值观和选择、潜在获益和受害风险、患者特征及病情，其中可能包括合并症、体能状态、地理位置和就诊机会（类型：非正式共识；利大于弊；证据质量：低；推荐强度：强）。
推荐1.3
应在基线时使用SSTR正电子发射断层扫描（PET）以及68 Ga-DOTA-TOC或64 Cu-DOTATATE评估患者是否为SSTR阳性（类型：非正式共识；利大于弊；证据质量：低；推荐强度：强）。
应在基线时使用68 Ga-DOTA肽或64 Cu-DOTATATE的 SSTR 正电子发射断层扫描 (PET) 评估患者的 SSTR 阳性情况（类型：非正式共识；利大于弊；证据质量：低；推荐强度：强） 。
转移性G1-G2 GI-NET的全身治疗
G1-G2 panNET的一线全身治疗
推荐3.1
SSA（奥曲肽或兰瑞肽）推荐用于SSTR 阳性和/或功能性转移性G1-G2 panNET（类型：循证；利大于弊；证据质量：低；推荐强度：弱）。
注释：①对于肿瘤较小的转移性G1-G2 panNET且无肿瘤负荷或功能性肿瘤症状的患者，可以考虑每3-6个月进行一次扫描（CT或MRI）以便观察和监测，对于疾病持续稳定的患者可延长至6-12个月。
②对于骨转移的患者，建议采用SSTR-PET成像进行随访。
③支持SSA用于肿瘤控制的证据在低级或中低级SSTR阳性肿瘤 (Ki-67 < 10%) 患者最具说服力。
推荐3.2
对于G1-G2 panNET体积较大和/或具有肿瘤负荷相关的症状的患者，建议化疗（例如卡培他滨和替莫唑胺；CAPTEM）（类型：循证；利大于弊；证据质量：低；推荐强度：弱）。
注释：在极少数情况下，在具有较大体积panNET和/或具有肿瘤负荷相关的症状且不适合化疗的患者中，建议对SSTR阳性肿瘤患者进行PRRT，或者选择舒尼替尼或依维莫司。
推荐3.3
化疗（例如CAPTEM）、依维莫司或舒尼替尼可用于SSTR阴性G1-G2 panNETs患者（类型：循证；利大于弊；证据质量：低；推荐强度：弱）。
G1-G2 panNET的二线及以上全身治疗
推荐3.4
建议对SSTR 阳性肿瘤进行 PRRT，推荐化疗（例如 CAPTEM）、依维莫司或舒尼替尼作为 G1-G2 panNET患者的二线及以上治疗，治疗选择取决于患者特征和治疗目标（类型：循证；利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：弱）。
注释：①目前尚无足够证据针对G1-G2 panNET患者在SSA治疗进展后全身治疗方案进行推荐。
②对于功能性肿瘤，除PRRT外，建议继续使用SSA治疗；尚无足够的疗效数据表明对于疾病进展的非功能性肿瘤患者应继续进行SSA治疗。
③迄今为止，尚无panNET接受PRRT的随机对照试验发表。
④转移灶体积较小的患者应权衡PRRT的潜在益处与长期骨髓毒性的潜在风险。
⑤依维莫司和舒尼替尼是细胞抑制剂，与肿瘤稳定性相关，而化疗、PRRT与肿瘤反应相关。
⑥在选择治疗方法时需考虑合并症；舒尼替尼不推荐用于高血压未控制的患者，依维莫司不推荐用于糖尿病未控制的患者。
G3 GEP-NET的全身治疗
推荐4.1
先前针对G1-G2 NET的推荐可用于分化良好的G3 GEP-NET（类型：非正式共识；利大于弊；证据质量：非常低；推荐强度：弱）。
注释：①G3 GEP-NET是神经内分泌肿瘤中相对较新的定义，并且包括广泛的Ki-67 增殖指数范围（即 >20%）。如讨论中所述，目前正在进行多项试验，以探究具体的治疗选择，并未来可能用于为G3 NET患者人群提供建议。
②在某些患者（即SSTR阳性、疾病体积小、肿瘤相关症状负担低、生长速度较慢）中，单纯SSA可作为一线治疗。
③对于SSTR阳性G3 GEP-NET患者来说，PRRT联合或不联合SSA都是一种潜在的治疗选择，这些患者具有生长速度较慢、仅接受SSA治疗后病情进展较小等特征。
④化疗对于具有较高增殖指数和/或有丝分裂率、肿瘤生长迅速、体积大等特征的患者可能较为有效。对于panNET来说，细胞毒性化疗的证据最具说服力。
阅读原文
https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.23.01529
1. Del Rivero, J. et al. Systemic Therapy for Tumor Control in Metastatic Well-Differentiated Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors: ASCO Guideline. JCO JCO.23.01529 (2023) doi:10.1200/JCO.23.01529.
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