当前晚期食管癌治疗已经全面进入免疫治疗，成功打破了既往的治疗瓶颈。但在晚期食管癌免疫治疗取得阶段性成果的当下，仍然需要面对更多的临床挑战。近期，替雷利珠单抗单药治疗食管鳞癌经治患者适应证于欧洲获批，为我们带来了深刻启示。优化国内创新药临床研究顶层设计，更精准、更前线、更联合、更安全、更协作，或可让我们更好地拥抱食管癌免疫治疗新时代。
【肿瘤资讯】特邀到苏州大学附属第一医院秦颂兵教授梳理当前食管癌免疫治疗优秀成果并展望食管癌免疫治疗未来发展。
本期特邀专家——秦颂兵 教授
苏州大学附属第一医院肿瘤放疗科主任
中国抗癌协会放射治疗专委会委员
CSCO肿瘤放射治疗专委会委员
中华医学会放射肿瘤治疗学分会第八、第九届青年委员
中华医学会放射肿瘤治疗学分会免疫放疗学组委员
江苏省医学会放射肿瘤治疗学分会副主任委员
江苏省医学会放射肿瘤治疗学分会免疫放疗学组组长
苏州市医学会放射肿瘤学分会主任委员
江苏省抗癌协会鼻咽癌专业委员会副主任委员
江苏省核学会放射肿瘤学分会委员
江苏省生物医学工程学会放射物理学分会常务委员
中华肿瘤防治杂志编委
入选江苏省“六大人才高峰”第十二批高层次人才
姑苏卫生重点人才
江苏省第六期“333高层次人才培养工程”二层次人才
江苏省十四五医学重点学科负责人
五大举措助力国内创新药研究顶层设计，替雷利珠单抗海外获批加速国际化进程
秦颂兵教授：优化国内创新药临床试验顶层设计,对于提高研究质量、获得更高水平的研究数据具有重要意义，主要可从以下几个方面进行完善：
第一，应增加适宜人群筛选的科学性和针对性。可以在入组前加入预筛选阶段，采用免疫相关标志物指导招募，从而提高目标人群纳入比例。同时，优化排除标准，避免过于宽泛导致人群异质性太大。筛选优化将有助于获得集中且稳定的研究数据。
第二，应构建科学合理的对照组以及完善的盲法设计。对照组的选择直接影响试验比较的意义，应参考国际通用标准并与研究目的对齐。同时，在研究设计上采用严密的随机、盲法，减少偏倚。这些举措将提升研究的可信度。
第三，完善细致的疗效评价体系与指标，对免疫药物进行全面的有效性评估。免疫相关疗效评价指标应当增加，同时要关注患者的长期生存质量。还可加入常规病理指标与免疫组化指标的联合分析，全方位的指标体系将更深入地反映药物疗效。
第四，应当注重安全性评估的广度与深度，建立完善的不良事件监测和报告机制。除严密记录不良反应外，还需重点监测免疫治疗相关不良反应，进行风险管控。同时，建立长期安全性数据库，以支持后续药物研究。
第五，应采用严谨的管理模式，建立试验注册、严格监查、临床运作规范等标准化流程,保证研究的规范执行。加强项目团队培训，确保研究方案和数据收集的一致性，尤其是多中心研究。同时接轨国际先进理念，引入数据安全性监管和风险控制机制。
近期，替雷利珠单抗单药治疗食管鳞癌经治患者适应证于欧洲获批，给予我们一些启示。该适应证于海外获批是基于RATIONALE 302研究结果。RATIONALE 302研究是一项探索替雷利珠单抗单药对比化疗治疗食管鳞癌经治患者的疗效及安全性的全球性Ⅲ期研究。研究结果显示，无论是总人群还是PD-L1高表达（TAP≥10%）人群，替雷利珠单抗治疗患者的总生存时间（OS）均较化疗患者显著延长（8.6 个月vs 6.3个月；10.3个月 vs 6.8个月），死亡风险分别降低30%和46%，并在所有预定义的亚组中观察到一致的生存获益，且安全性良好。
RATIONALE 302研究具有以下特征：一是覆盖人群更广。ATTRACTION-3研究针对亚洲非中国人群，ESCORT研究仅针对中国人群，而RATIONALE 302研究纳入了来自中国、韩国、欧洲和北美的10个国家的132个中心的512例食管鳞癌患者，并且每个地区的亚组均达到研究终点。二是根据地域分层，具有很高可比性。RATIONALE 302研究表明，食管鳞癌患者无论一线治疗如何，无论是来自欧美、亚洲其他国家还是中国，其结果均为替雷利珠单抗治疗经治患者的生存更优，证实替雷利珠单抗能够为全球各地区食管鳞癌患者带来显著的临床获益。
概而言之，相信通过系统而全面的临床试验顶层设计优化，中国创新药研发将提升到新的水平，产生更高质量的证据支持其临床应用，加速国际认可和国际化进程。
食管癌免疫治疗取得阶段性成果，挑战依旧任重道远
秦颂兵教授： PD-1/PD-L1单抗治疗已成为晚期食管癌的标准一二线以及后线治疗选择之一。多项临床试验证实，PD-1抗体相较于化疗能够带来更好的肿瘤缩小和生存期延长的疗效，同时具有较好的耐受性，这为晚期食管癌患者带来了重要的治疗选择。当前晚期食管癌免疫治疗取得的阶段性成果如下：
第一，在晚期一线治疗方面，CheckMate-648、KEYNOTE-590、ESCORT-1st、ORIENT-15、JUPITER-06、RATIONALE 306及ASTRUM-007七项III期研究均证明了免疫联合化疗模式在晚期食管癌一线中的疗效。同时已有研究在积极探索双免、靶化免三联治疗方案在一线治疗中价值，不断助推免疫联合治疗策略持续。
其中，RATIONALE 306研究是一项对比替雷利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗用于晚期或转移性食管鳞状细胞癌一线治疗的Ⅲ期临床试验，共纳入649 例随机患者，其中486 例来自亚洲，370 例来自中国。2022年欧洲肿瘤内科学会世界胃肠道肿瘤大会（ESMO-WCGI）上公布数据显示，替雷利珠单抗联合化疗可显著延长患者的中位OS （17.2个月 vs 10.6个月），且在PD-L1评分≥10%的患者（16.6个月 vs 10.0个月）和PD-L1评分<10%的患者（16.7个月vs 10.4个月）中OS获益均可见。在次要终点方面，替雷利珠单抗联合化疗较单纯化疗延长中位无进展生存期（PFS） 1.7个月（7.3个月 vs 5.6个月）。2022 ESMO亚洲年会（ESMOAsia）报道了RATIONALE 306研究亚洲亚组的数据，替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗组中位OS分别为18.3 个月vs 11.5个月，中位PFS分别为7.2 个月vs 5.6个月，与全人群结果一致。2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上，RATIONALE 306研究公布了中国人群研究结果，替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗组中位OS分别为16.6 个月vs 11.2 个月，中位 PFS分别为 8.3 个月vs 5.6 个月，且安全性可控，与已发表的总体人群结果保持一致。
第二，在晚期二线治疗方面，食管癌二线及以上治疗使用PD-1抑制剂已经成为推荐选择，免疫单药治疗探索中RATIONALE 302研究作为首个以中国人群为主、面向全球的Ⅲ期试验，证实了免疫单药治疗有效性。此外，临床研究者也在积极探索二线治疗中更多联合模式以及新型药物应用，如免疫联合抗血管生成治疗、免疫联合靶向治疗、免疫联合抗血管生成+化疗、免疫联合放化疗以及抗体偶联药物（ADC）治疗等。总之，尽管食管癌在免疫联合治疗模式方面取得一定突破，但疗效瓶颈、获益人群优选、耐药问题仍是晚期食管癌免疫治疗面临的巨大挑战。
第三，在围术期治疗方面，近年随着晚期食管癌免疫治疗兴起，免疫治疗从一线标准治疗进入围术期的探索阶段。《CSCO食管癌诊疗指南2023版》建议部分胸段食管癌患者可采用化疗联合免疫治疗作为新辅助治疗，但新辅助治疗策略仍需进一步优化。局部晚期可切除食管癌免疫治疗策略有待进一步明确，如化疗方案/剂量/周期的选择、免疫与化疗联合模式、免疫与放疗联合模式、新辅助治疗到手术以及手术到术后辅助的间隔时间、能否豁免手术等。
精确放疗促进治疗精准化，放免结合成为治疗新方向
秦颂兵教授：谈及放疗技术在食管癌治疗决策中的应用前景，主要有以下三个方面：
一是精确放疗技术的发展促进局部治疗精准化。影像引导、呼吸移动管理、调强技术的进步，使得放疗的累积剂量能够更加精确地集中于靶区，降低周围正常组织的辐射量。这对食管癌放疗极为重要，因为食管周围存在许多重要脏器，如心脏、大血管、胸腺等。精确放疗增加了放疗剂量的治疗窗口，使更高剂量的放疗成为可能。
二是新型放疗联合模式助力食管癌综合治疗。术前放化疗已成为局部晚期可切除食管癌或交界癌患者的标准治疗方式，通过优化放化药物的选择和给药时间序列，能发挥协同增效作用。在免疫治疗时代，放疗与免疫治疗的联合治疗被视为新的治疗方向，可能改变患者的肿瘤免疫微环境，提高治疗效果。
三是放疗的参与有望探索更多食管功能保留的可能性，进而有望提升食管癌患者的生活质量。目前的肿瘤治疗，尤其是食管癌的治疗，除了要求治愈以外，还要提升患者的生活质量，而功能保留便是其中予以重点关注的课题。对于早期食管癌，可通过内镜黏膜下剥离术（ESD）保留食管功能。对于部分T1b期的患者，原本需要进行手术切除，但日本的相关研究显示，采用放疗也可获得与手术切除一样的效果。对于新辅助治疗的患者，无论是新辅助化疗加免疫，还是新辅助放化疗，其在新辅助治疗结束后实现肿瘤的完全缓解（CR），则有可能通过局部放疗加量而保留患者的食管功能。即便后续出现局部复发，也可以进行挽救性手术，这一治疗模式可以提升患者的生存质量。
更精准、更前线、更联合、更安全、更协作，更好拥抱食管癌免疫治疗新时代
秦颂兵教授：免疫治疗改变了食管癌的治疗格局，对于未来如何更好地拥抱食管癌免疫治疗新时代的来临，可从以下五方面着手：
一是精确放疗技术的发展促进局部治疗精准化。影像引导、呼吸移动管理、调强技术的进步，使得放疗的累积剂量能够更加精确地集中于靶区，降低周围正常组织的辐射量。这对食管癌放疗极为重要，因为食管周围存在许多重要脏器，如心脏、大血管、胸腺等。精确放疗增加了放疗剂量的治疗窗口，使更高剂量的放疗成为可能。
二是新型放疗联合模式助力食管癌综合治疗。术前放化疗已成为局部晚期可切除食管癌或交界癌患者的标准治疗方式，通过优化放化药物的选择和给药时间序列，能发挥协同增效作用。在免疫治疗时代，放疗与免疫治疗的联合治疗被视为新的治疗方向，可能改变患者的肿瘤免疫微环境，提高治疗效果。
三是放疗的参与有望探索更多食管功能保留的可能性，进而有望提升食管癌患者的生活质量。目前的肿瘤治疗，尤其是食管癌的治疗，除了要求治愈以外，还要提升患者的生活质量，而功能保留便是其中予以重点关注的课题。对于早期食管癌，可通过内镜黏膜下剥离术（ESD）保留食管功能。对于部分T1b期的患者，原本需要进行手术切除，但日本的相关研究显示，采用放疗也可获得与手术切除一样的效果。对于新辅助治疗的患者，无论是新辅助化疗加免疫，还是新辅助放化疗，其在新辅助治疗结束后实现肿瘤的完全缓解（CR），则有可能通过局部放疗加量而保留患者的食管功能。即便后续出现局部复发，也可以进行挽救性手术，这一治疗模式可以提升患者的生存质量。
四是更安全。免疫治疗的安全性是应用与否的首要关卡，需要加强对免疫治疗相关不良反应的监测，建立起系统而规范的评估和处理模式，及时有效地干预和控制不良反应的发生，特别早期不良反应的识别。同时，还要加强对医务人员进行培训，提高其识别和处理不良反应的能力。通过建立全面的免疫治疗安全管理体系，可以尽可能降低治疗风险，保证食管癌患者能够安全得到免疫治疗带来的临床获益。
五是更协作。在推进食管癌免疫治疗进步的道路上，我们需要加强多学科和多中心之间的研究协作。通过开展高质量的多中心临床试验积累更高级别的证据，使食管癌免疫治疗方案更加成熟。同时，还应加强行业内的学术交流平台建设，鼓励开放性的交流讨论，共享临床经验。只有凝聚起强大合作创新力量，食管癌免疫治疗的光明前景才能加速到来。
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