【大国医者·时代之光】陈劭赓教授：国药之光，未来可期——替雷利珠单抗出海彰显“中国力量”

陈劭赓主任：本次欧盟委员会批准遵循了欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）基于RATIONALE 302研究（NCT03430843）的积极意见。RATIONALE 302研究^[1]：全球、多中心、随机、Ⅲ期临床研究，纳入了521例一线系统治疗期间或之后疾病进展的局部晚期不可切除/转移性ESCC患者，1∶1随机分配接受替雷利珠单抗或研究者选择的化疗方案，主要研究终点为意向性治疗（ITT）人群的总生存期（OS）。研究结果显示：在ITT人群中，替雷利珠单抗组与化疗组的中位OS分别为8.6个月 vs 6.3个月（HR=0.70）；在PD-L1 CPS≥10％人群中，替雷利珠单抗组和化疗组中位OS分别为10.3个月 vs 6.8个月（HR=0.54）。在ITT人群中，替雷利珠单抗组与化疗组客观缓解率（ORR）分别为20.3% vs 9.8%；中位缓解持续时间（DOR）分别为7.1个月 vs 4.0个月。

替雷利珠单抗“出海”后仍面临以下挑战：

● 替雷利珠单抗的普适性：EMA获批的RATIONALE 302研究纳入人群以中国患者为主，虽然也有部分西方国家人群，但毕竟数量占比有限，在这一情况下，替雷利珠单抗在西方国家的诊疗效果、安全性等是否会与临床研究相一致，需要临床用药验证。

● 获批只是第一步，获得认可仍需努力：中国在创新药领域近年来取得了突飞猛进的发展，但与国际先进水平仍存在差距，既往很少有国产创新药能够进入国际视野。此次替雷利珠单抗的食管癌治疗适应症在EMA获批上市，代表着国产创新药得到了国际认可，是机遇也是挑战——获批只是第一步，让更多的国际专家学者认可替雷利珠单抗的疗效与安全性，是更重要的一步。

● 如何从同类型药物中脱颖而出：免疫治疗的出现开辟了新的肿瘤诊疗之路。PD-1抑制剂赛道，同类型产品很多，处于在研、获批等各个阶段，部分药物已在临床使用多年，获得了较为广泛的认可，也积累了相对丰富的用药经验，在这种情况下，替雷利珠单抗如何突出重围，在同类型药物中脱颖而出，是值得深入思考的问题。

● 后续临床用药经验的积累与数据的搜集工作：替雷利珠单抗获得了进入国际视野的机会，也同样会得到更广泛的关注与使用感受反馈，如何积累这些真实世界的临床用药数据，对于后续深入了解药物特性、疗效、安全性等信息至关重要。深入的了解药物特性，循证医学证据的积累，也能够给临床用药信心。

● 拓宽食管癌领域研究方向：基于RATIONALE 306研究^[2]结果，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期ESCC的适应症也已在国内获批，FDA也已受理此项适应症的上市许可申请。后续替雷利珠单抗仍然需要在食管癌领域更加深入的探索，针对不同病理分期、病理类型、肿瘤进展阶段、联合治疗方案等等，拓展替雷利珠单抗的使用边界，期待其能够更好改善食管癌患者预后。

陈劭赓主任：食管癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的全球最新癌症负担数据，2020年全球食管癌的新发病例达60.4万例，死亡人数达54.4万例^[3]。我国新增食管癌患者约32.4万例，死亡约30.1万例^[4-5]。如何进一步提高食管癌防治水平，是全球研究者面临的重要课题。替雷利珠单抗在欧洲获批，是我国创新药发展新的里程碑，也标志着替雷利珠单抗在食管癌治疗中展现的疗效及安全性已经受到了国际认可。我国在食管癌诊疗领域担当重任有以下优势：

● 中国智慧世界认可：既往中国在药物研发方面一直处于跟跑状态，如今，从“依靠国际进口”到“出口国际”，我国创新药发展实现了质的飞跃，也代表着中国制药领域的进步得到了世界认可；

● 中国患者用到国际好药：相较于进口药物，我国自主研发的药物更具经济学优势，能让患者用到更具“性价比”的好药，以更少的经济付出即可使用到国际品质的创新药，获得更好的疗效；

● 中国创新药发展信心：替雷利珠单抗成功出海，给了我国创新药研发信心，鼓励大家继续在世界舞台发出声音，以中国方案、“中国智慧”解决全球难题；

● 成为疾病诊疗发展的领导者/先行者：创新药的发展在疾病诊疗的推动国产中扮演着重要角色，在肿瘤治疗领域，创新药的研发与应用，使得肿瘤患者的预后不断改善，中国的创新药物在食管癌治疗中发挥着推动作用，意味着我们已经走在了疾病发展的前列；

● 收集临床数据，开展更大规模的科学研究：随着替雷利珠单抗在全球食管癌患者中应用，我们将收集到更多的患者用药反馈，结合这些治疗数据，国内研究者可以开展更多深入研究，了解食管癌的疾病全貌、免疫治疗的应用场景及价值等临床热点话题。

陈劭赓主任：基于RATIONALE 302研究结果，替雷利珠单抗于2022年4月在国内获批用于治疗既往接受过一线标准化疗后进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞癌患者，数据表明，替雷利珠单抗不仅抗肿瘤效果显著，也能为食管癌患者延长生存期，使死亡风险下降30%^[1]。除了二线治疗，已有许多临床研究证实，替雷利珠单抗无论是在后线还是前线，单药还是联合，都具有优异的抗癌潜力。这为众多面临治疗困境的食管癌患者带来了更多选择。

RATIONALE 306研究^[2]是一项对比替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗用于晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）一线治疗的Ⅲ期临床试验，共纳入649 例随机患者，其中486例来自亚洲，370 例来自中国。在2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上，进一步公布了RATIONALE 306研究的中国人群研究结果^[2]，替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗组中位OS分别为16.6 个月vs 11.2 个月，中位 PFS分别为 8.3 个月vs 5.6 个月，且安全性可控，与已发表的总体人群结果保持一致。RATIONALE 205研究^[6]是一项非随机、开放标签、全国多中心的Ⅱ期临床研究，初步探索了替雷利珠单抗联合化疗一线治疗食管鳞状细胞癌的临床价值。研究结果于2020年发布，客观缓解率（ORR）达到了46.7%，疾病控制率（DCR）达到了80%，中位疾病缓解持续时间（DOR）为12.8个月，中位无进展生存期（mPFS）为10.4个月。这些数据表明，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗食管鳞状细胞癌，具有更深缓解、持续应答的效果，从而能让患者获得长久生存。

为了让更多的食管癌患者拥有手术机会，并使其生存期尽可能得到延长，近年来，以免疫治疗为主的新辅助治疗陆续在局晚期食管癌中开展。TD-NICE研究^[7]是一项探索替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗可切除食管鳞癌的Ⅱ期研究。结果表明，替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗食管鳞癌，病理显著缓解（MPR）率高达72%，病理完全缓解（pCR）率达到了50%，降期率为75%。

此外，替雷利珠单抗全面布局，旨在为食管癌患者打破治疗局限，如AIRES研究——探索替雷利珠单抗对局晚期食管癌辅助治疗的效果，目前还在入组当中；RATIONALE 311研究——探索替雷利珠单抗联合放化疗对不可切除局晚期食管鳞状细胞癌的二线治疗的疗效等，期待后续研究结果发布。

总体而言，替雷利珠单抗在食管癌治疗领域，无论是一线治疗、二线治疗还是新辅助治疗领域的探索，还是单药或联合治疗的探索，均得到不错的结果，有些已作为推荐治疗方案写入指南。在研的各项研究，也有非常全面的病程和联合手段覆盖，未来我们期望更多免疫治疗相关的循证证据的出现，从而改变中国食管癌的治疗现状，提升患者的生存状态；也期待替雷利珠单抗能够在国际市场立足，其在食管癌各个管线、乃至更多肿瘤领域的适应症能够被国际认可。

百济神州布局全球市场，致力于将中国原研产品造福于每一个需要的患者，体现了制药企业的社会责任。相信未来中国的创新制药企业会有更多的高质量新药，既能解决中国患者的需求，也能够为全球患者带来获益。

陈劭赓主任：作为一名胸外科医师，临床上接触了大量的食管癌患者，病情覆盖了早期可手术到晚期各阶段。总体来说，食管癌免疫时代开启后，以替雷利珠单抗为代表的免疫药物为医生和患者提供了药物治疗食管癌的新选择。从临床完全缓解（CR），术后病理完全缓解（PCR），还有晚期病理的长期生存，替雷利珠单抗在实际应用中积累了不少效果良好的病例数据。

一位老人家让我印象深刻，几年前确诊局部晚期食管癌，经根治性放化疗后复发再来我院就诊，老人因长期放化疗治疗体验感不佳，对治疗失去信心。我们和家属、患者反复沟通后，老人决定选择替雷利珠单抗加化疗进行治疗。经过治疗后，患者病情得以有效控制，食欲也恢复较好。所以一种好药除了能给患者带来生存信心，还能巩固医患之间的信任感！