细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂已成为激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌的标准治疗。然而，对于CDK4/6抑制剂耐药的患者，尤其是原发耐药或快速进展患者的后续治疗，目前仍缺乏标准推荐。CDK4/6抑制剂的再挑战，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂的联合使用、新型抗体药物偶联物（ADC）以及新型内分泌治疗药物等，均是CDK4/6抑制剂进展后患者可选的治疗策略。此外，众多新型靶向药物和新的联合治疗策略也在不断探索。未来还应建立基于生物标志物指导下的精准治疗策略，以及不同治疗的最佳使用顺序。
郑秋帆,王树森. 晚期乳腺癌CDK4/6抑制剂耐药后的治疗策略与探讨[J]. 中华医学杂志,2023,103(34)：2652-2656.DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20230517-00815
在所有乳腺癌中，约80%的肿瘤表达雌激素受体（estrogen receptor，ER）和（或）孕激素受体（progesterone receptor，PR）［1］。其中，约50%的ER+乳腺癌过表达细胞周期蛋白（Cyclin）D1，伴或不伴CCND1扩增［2］。Cyclin D1通过结合细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（cyclin-dependent kinases 4 and 6，CDK4/6），形成Cyclin D1-CDK4/6复合体，并磷酸化RB蛋白，释放转录因子E2F，激活下游基因转录，促使G1-S期转化，从而促进细胞周期进程。CDK4/6抑制剂（CDK4/6 inhibitor，CDK4/6i）通过抑制CDK4/6活性，减少RB磷酸化，导致G0/G1期阻滞，从而抑制细胞增殖［3］。多个随机对照临床试验也证实CDK4/6i联合内分泌治疗，可以延缓和克服部分内分泌耐药，并已成为激素受体阳性（hormone receptor，HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（human epidermal growth factor receptor 2，HER2-）晚期乳腺癌一、二线治疗的优选方案，或作为内分泌强化方案用于早期高危患者的辅助治疗［4］。
CDK4/6i重塑了HR+/HER2-乳腺癌的治疗格局，但仍有部分早期以及几乎所有晚期患者在接受CDK4/6i联合内分泌治疗后会产生耐药，导致疾病进展。除了CDK4/6i外，目前获批HR+/HER2-晚期乳腺癌适应证的靶向药物还包括磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）抑制剂alpelisib、雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin，mTOR）抑制剂依维莫司、组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）抑制剂西达苯胺等。这些靶向药物联合内分泌治疗，已广泛用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗，并得到国内外指南的推荐，尽管这些适应证的获批不是在CDK4/6i经治患者中取得。此外，化疗、内分泌单药治疗、携带BRCA1/2胚系突变患者的PARP抑制剂治疗、高肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）患者的免疫治疗等，也是HR+/HER2-晚期乳腺癌推荐的治疗策略。
然而，对于CDK4/6i治疗失败的患者，尤其是原发耐药或快速进展患者的后续治疗，目前仍存在未被满足的临床需求。探索CDK4/6i进展后治疗策略的临床研究也在如火如荼中进行，本文将结合现有的临床研究数据，对CDK4/6i耐药后患者的治疗策略及研究进展进行探讨。
一、CDK4/6i的再使用
CDK4/6i无论是一线还是二线使用，均可显著提高患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）；然而，CDK4/6i治疗进展后继续使用CDK4/6i是否进一步带来生存获益，仍是悬而未决的问题。一项多中心回顾性研究首先探索了这个问题，结果发现，阿贝西利在既往接受CDK4/6i治疗进展的患者中仍能取得5.3个月的中位PFS［5］。随后，多个前瞻性研究也探索了跨线治疗的价值，但结论并不一致。单臂Ⅱ期的BioPER研究探索了哌柏西利联合研究者选择的内分泌治疗在既往接受过哌柏西利治疗的患者中的疗效，然而效果并不让人满意［6］。该治疗策略的中位PFS仅有2.6个月，临床获益率（clinical benefit rate，CBR）仅为34.4%。随后一项Ⅱ期随机的PACE研究中也发现［7］，与氟维司群单药治疗对比，既往CDK4/6i治疗进展后哌柏西利再挑战联合氟维司群并未改善PFS。值得注意的是，在这两项研究中几乎所有患者既往接受的CDK4/6i也是哌柏西利。此外，在PACE研究中还探索了哌柏西利+氟维司群+avelumab三药方案的疗效［7］。结果显示，相比氟维司群单药，三药方案的PFS从4.8个月提高到8.1个月；尽管差异无统计学意义，但该组合显示出积极的疗效信号，值得进一步地研究探索。
另一项探索CDK4/6i跨线治疗的MAINTAIN研究也给我们带来新的启示［8］。这项随机对照Ⅱ期研究纳入了经CDK4/6i一线治疗后进展的患者，其中近90%的患者既往接受的是哌柏西利治疗。结果显示，跨线使用另一种CDK4/6i瑞波西利，联合内分泌治疗可取得5.29个月的中位PFS，相比单药内分泌治疗的2.76个月，差异具有统计学意义。MAINTAIN研究提示，一种CDK4/6i耐药后，换用一种CDK4/6i再挑战，是临床可选的一种治疗策略。然而，该研究的样本量较少，未来仍需大型随机对照研究数据进一步验证。我们中心也正在开展一项新型CDK4/6抑制剂SPH4336联合内分泌治疗既往经CDK4/6i治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌的Ⅱ/Ⅲ期研究（NCT05744687），期待能为CDK4/6i的跨线使用带来更多证据支持。
二、PI3K/蛋白激酶B（AKT）/mTOR抑制剂
PI3K-AKT-mTOR信号通路激活是介导内分泌耐药的重要机制，同时也是CDK4/6i耐药的重要原因之一。BYLieve研究证实，CDK4/6i一线治疗进展后合并PIK3CA突变的患者，二线接受PI3K抑制剂alpelisib联合氟维司群治疗，中位PFS时间达7.3个月，6个月无疾病进展患者比例达50.4%［9］。Ⅲ期随机对照的CAPItello-291研究纳入了近70%经CDK4/6i治疗后进展的患者，结果也证实AKT抑制剂capivasertib联合氟维司群在伴或不伴AKT通路异常的人群中，相较于氟维司群单药均获得了显著的PFS改善［10］。这也意味着对于CDK4/6抑制剂经治的患者，更换PI3K抑制剂或AKT抑制剂联合内分泌治疗是可行的策略之一。然而，alpelisib目前在国内仍不可及，且仅适合有PIK3CA突变的患者；而capivasertib至今还未在国内外获批适应证。
此外，一项Ⅰ/Ⅱ期的TRINITI-1研究探索了三药方案（依维莫司、瑞波西利、依西美坦）在CDK4/6i治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性［11］。研究结果显示，依维莫司+瑞波西利+依西美坦方案在总体人群中的中位PFS达5.7个月，CBR为41.1%，且未观察到新的安全性信号。因此，联合阻断CDK4/6和PI3K/AKT/mTOR信号通路也是值得进一步探索的治疗策略。
三、新型抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）
新型ADC在CDK4/6i进展患者中也进行了相关的研究探索。戈沙妥珠单抗（sacituzumabgovitecan，SG）是一种靶向滋养细胞表面抗原-2（trophoblast cell surface antigen-2，TROP-2）的ADC。TROPiCS-02研究证实［12］，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌接受过CDK4/6i治疗，至少一线内分泌治疗，以及2~4线化疗的难治性人群，SG仍能取得5.5个月的中位PFS，相比于标准的单药化疗仍有显著的PFS改善。因此，对于重度治疗的内分泌耐药患者，SG是不容忽视的治疗选择。
另一个靶向HER2的ADC德喜曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）在DESTINY- Breast04研究中也证实是HER2低表达晚期患者的有效治疗策略［13］。该研究纳入了内分泌耐药并接受过1~2线化疗的患者，其中超过70%的HR+患者既往接受过CDK4/6i治疗。研究结果提示，T-DXd可为HER2低表达的HR+晚期乳腺癌患者带来超过10个月的中位PFS，且中位总生存期（overall survival，OS）可达到2年左右，一定程度上刷新了既往的疗效数据，T-DXd也成为这类人群的重要选择之一。
四、新型内分泌治疗药物
内分泌治疗新药，尤其是口服的选择性雌激素受体降解剂（selective estrogen receptor degrader，SERD）在不断研发。elacestrant是全球首个获批上市的口服SERD。其关键Ⅲ期注册试验EMERALD研究显示［14］，对于CDK4/6i治疗进展的人群，elacestrant与标准内分泌单药治疗对比，显著延长了患者的PFS；并在亚组分析中发现，既往应用CDK4/6i获益的时间越长，使用elacestrant治疗的PFS改善越显著，特别是对于携带ESR1突变的患者，PFS改善尤为明显，可以达到8个月以上。因此，对于CDK4/6i治疗进展后合并ESR1突变的患者，elacestrant单药是值得考虑的治疗选择。
此外，另一个走在前沿的新一代口服SERD，camizestrant，在其Ⅱ期SERENA-2试验中也达到了主要研究终点［15］。camizestrant在75 mg和150 mg剂量水平下，与氟维司群相比，均显示出具有统计学和临床意义的PFS改善；并且在既往接受过CDK4/6i治疗的患者亚组中，两种剂量的camizestrant均取得具有临床意义的PFS改善。camizestrant无疑是有前景的，但仍需更多的数据支持。
五、其他在研的新型治疗策略
1. 高选择性极光激酶（aurora kinase A，AURKA）抑制剂：alisertib是一种选择性AURKA抑制剂。一项Ⅱ期随机临床试验TBCRC041研究发现［16］，在CDK4/6i经治的ER+/HER2-转移性乳腺癌患者中，alisertib单药治疗观察到有前景的临床疗效（客观缓解率19.6%，中位PFS 5.6个月），且总体安全性可耐受；但alisertib联合氟维司群并未增加客观缓解率或PFS，这可能与该研究中纳入的患者均已接受过氟维司群治疗有关。
2. B淋巴细胞瘤2（BCL2）抑制剂：BCL2是一种抑制细胞凋亡的蛋白，在ER+乳腺癌中表达甚高，靶向诱导细胞凋亡也是ER+乳腺癌靶向治疗颇具前景的新策略。VERONICA研究首先评估了BCL2抑制剂venetoclax在CDK4/6i耐药后患者中的疗效［17］。结果显示，相比氟维司群单药，venetoclax联合氟维司群并未带来PFS改善。尽管BCL2抑制剂在乳腺癌中首站失利，但BCL2抑制剂在乳腺癌领域的探索热度不减。APG-2575是一种新型的选择性BCL2小分子抑制剂。目前也正在开展一项Ⅰb/Ⅱ期研究，探索APG-2575与哌柏西利联合用于CDK4/6i治疗失败后晚期患者的疗效和安全性（NCT04946864），期待研究为患者带来更多的治疗选择。
3. HDAC抑制剂：西达苯胺是目前唯一获批HR+/HER2-晚期乳腺癌适应证的HDAC抑制剂，但其在CDK4/6i治疗失败患者中的疗效如何，目前仍缺乏前瞻性研究数据支持。一项西达本胺联合卡培他滨节拍化疗及内分泌治疗用于CDK4/6i失败后的HR+/HER2-晚期乳腺癌的前瞻性、单臂、Ⅱ期临床研究（NCT05411380）也正在开展，期待获得治疗CDK4/6i耐药的新策略。
4. 靶向ER的PROTAC蛋白降解剂：ARV-471是一种新型口服的蛋白水解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimera，PROTAC）蛋白降解剂，专门靶向和降解ER。ARV-471在其Ⅱ期的VERITAC研究中入组的患者100%接受过CDK4/6i治疗、79%接受过氟维司群治疗、45%接受过化疗。结果提示，ARV-471在全人群中的CBR为38%，在ESR1突变人群中的CBR为51.2%［18］。基于此令人鼓舞的疗效数据，其Ⅲ期全球多中心的随机对照试验VERITAC-2研究（NCT05654623）也正在进行中，有潜力成为HR+乳腺癌新的治疗策略。
六、化疗
在HR+/HER2-晚期乳腺癌的全程管理中，我们常以推后化疗开始的时间作为目标；但化疗在晚期乳腺癌全程治疗中的地位仍不可替代。多个回顾性研究中也发现［19 , 20］，CDK4/6i一线治疗进展后，化疗可取得7.2~9.7个月的PFS。此外，在DESTINY-Breast04和TROPiCS-02研究中也观察到，对照组单药化疗在CDK4/6i治疗失败的多线治疗后患者中仍能取得4~5.4个月的PFS。因此，对于CDK4/6i治疗失败的患者，尤其是原发耐药或快速进展或新型靶向药物不可及的患者，化疗可能是更适宜的治疗策略。
总体而言，目前CDK4/6i进展后的治疗策略呈百花齐放的局面。然而，后CDK4/6i时代仍充满机遇和挑战。首先，现有的临床研究大多数仅公布了近期疗效数据，我们仍需要长期生存数据以决定不同治疗策略的最佳使用顺序。其次，目前临床研究设计并未考虑患者的CDK4/6i耐药机制，未来还应建立基于生物标志物指导下的精准治疗策略。相信未来随着更多高质量、有说服力的临床研究结果公布，我们对于CDK4/6i耐药后患者的治疗选择会有更清晰的指引。
原文链接：晚期乳腺癌CDK4/6抑制剂耐药后的治疗策略与探讨
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