近年来，食管癌免疫治疗研究不断取得突破，多个免疫检查点抑制在国内获批食管癌适应症，其中以国产创新药居多。与此同时，越来越多的国产创新药开始寻求出海。近日，我国自主研发的PD-1抑制剂替雷利珠单抗单药治疗食管鳞癌的二线适应症于欧洲获批。
【肿瘤资讯】特邀该研究PI、山东省肿瘤医院牛作兴教授和该研究SubI、山东省肿瘤医院邱蕾教授进行专访，深度解析国产创新药成功出海的原因、意义与价值。
本期特邀专家—牛作兴 教授
主任医师，硕士研究生导师
消化内科二病区
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会常务委员
中国医促会消化道肿瘤多学科分会副主任委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会执行委员会委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会胃肠分委会常务委员
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会内科治疗专业委员会委员
中国医师协会外科医师分会MDT专业委员会委员
山东省抗癌协会理事会常务理事
山东省抗癌协会消化道肿瘤分会主任委员
山东省抗癌协会生物治疗分会副主任委员
山东省抗癌协会化疗分会常务委员
山东省医师协会胃肠MDT专委会副主任委员
山东省医师协会肿瘤科医师分会常务委员
本期特邀专家—邱 蕾 教授
北京抗癌协会胃癌专业委员会委员
山东省抗癌协会消化道肿瘤分会青委会委员
国产PD-1单抗欧洲获批意味着中国研究者的创新药研发能力得到国际认可
牛作兴教授：随着我国经济的发展和政策的支持，国内创新药物的研发速度明显加快，但是中国创新药要实现国际化相对来说比较难，需要和国际标准接轨，得到国际认可。近年来，国内新药研发逐渐从国际跟跑到并跑，甚至在某些方面还进行了领跑。目前免疫检查点抑制剂在市场上快速爆发，尤其是在国内的市场，这类药物出海时审核非常严格。替雷利珠单抗单药治疗食管鳞癌的二线适应症在欧洲获批，意味着中国研究者对于大分子单抗尤其是免疫检查点抑制剂的研发能力得到了国际认可，替雷利珠单抗的疗效和安全性也得到了国际认可，尤其是要求比较严格的欧美国家的认可。
替雷利珠单抗能够成功出海，是因为其结构与其他免疫检查点抑制剂相比具有特殊性：第一，替雷利珠单抗Fab段与PD-1结合面大，与PD-1的亲和力也高于同类抗体，所以可以更大程度阻断PD-1与PD-L1的结合，并且解离速度更慢；第二，替雷利珠单抗Fc段经过独特改造，去除了自身与巨噬细胞表面FcγR结合的能力，避免了ADCP效应（抗体依赖的细胞介导的吞噬作用）导致的T细胞消耗，这是一个很大的优势；第三，半衰期长，既往研究表明，半衰期越长，抗肿瘤活性越强。替雷利珠单抗半衰期达到了同类药物最高，预示了其良好的抗肿瘤活性；第四，半数抑制浓度（IC50）和半数有效浓度（EC50）值均达到同类药物最低范围，证实了其较强的抗肿瘤活性。替雷利珠单抗用于食管癌二线和一线治疗的研究证实了其疗效和安全性，其食管癌二线适应症在欧洲获批，表明我国创新药逐步获得国际认可，这是一个非常好的趋势。
国产PD-1单抗在食管癌二线和一线治疗中表现出良好的疗效和安全性
牛作兴教授：RATIONALE 302研究是一项探索替雷利珠单抗单药对比化疗二线治疗食管鳞癌的疗效及安全性的全球性Ⅲ期研究，与其他全球性研究相比，RATIONALE 302研究更聚焦于食管鳞癌，更符合中国患者特征，这是亮点之一。研究结果显示，无论是总人群还是PD-L1高表达（TAP≥10%）人群，替雷利珠单抗治疗患者的总生存（OS）均较化疗患者显著延长（8.6 vs 6.3个月；10.3个月 vs 6.8个月），死亡风险分别降低30%和46%，并在所有预定义的亚组中观察到一致的生存获益，且安全性良好。
RATIONALE 306研究是一项对比替雷利珠单抗联合化疗 vs 安慰剂联合化疗用于晚期或转移性ESCC一线治疗的Ⅲ期临床试验，2022年欧洲肿瘤内科学会世界胃肠道肿瘤大会（ESMO-WCGI）上，RATIONALE 306研究公布的结果显示，无论是PD-L1高表达人群还是低表达人群，替雷利珠单抗联合化疗都能给患者带来显著OS获益，且安全性良好。后续亚组分析发现，无论是亚洲还是中国人群，替雷利珠单抗治疗的OS和无进展生存期（PFS）均为阳性结果，与全球结果一致。
综上所述，替雷利珠单抗在晚期食管癌一线和二线治疗中显均取得了良好的疗效，为晚期食管癌患者提供了新的重要治疗手段。
中国创新药走向世界的理想正照进现实，食管癌创新药探索仍在继续
牛作兴教授：中国创新药物研发从跟跑到并跑再到领跑，充分展示了中国人的智慧和中国研究者的水平。食管癌在国内是高发肿瘤之一，死亡率也很高。在病理类型上，我国食管癌以鳞癌为主，占90%以上，而西方国家以食管腺癌为主，这决定了我们的研发目标与国外不同。在单纯化疗时代，晚期食管癌的OS不超过一年。有了免疫检查点抑制剂之后，晚期食管癌的疗效得到了明显提高，这对于晚期食管癌患者来说是一个福音。当然未来我们不可能局限于现在的水平，还会探索更多的创新药物，包括靶向药物和免疫药物。目前免疫检查点抑制剂已经进入食管癌一线治疗，在免疫检查点抑制剂耐药之后，双功能抗体可能是潜在的选择，目前相关研究正在进行中。另外RATIONALE 302研究入组的患者一线没有接受免疫治疗，未来还可以开展免疫检查点抑制剂跨线研究，例如对于一线使用替雷利珠单抗联合化疗的患者，二线可以尝试替雷利珠单抗联合其他治疗方案。此外，对于一线使用免疫治疗的患者，二线靶向治疗也是重要的研究方向。
高水平医疗人才是推动医院和科室发展的中坚力量，需要积极引进和培养人才
牛作兴教授：在于金明院士的领导下，山东省肿瘤医院近年来有了非常大的发展。相对于呼吸内科、乳腺内科、血液内科和淋巴瘤内科，消化内科瘤种更多，包括食管癌、胃肠肿瘤和肝胆胰肿瘤。如何针对这些不同的瘤种开展研究，需要对科室人员进行专业的细化，这也是我院一直努力发展的一个方向。
科室的发展需要年轻人的加入，我院也在积极地引进年轻人才，同时也会派遣年轻人去国外交流。目前消化内科人才建设还有很大的进步空间，有待进一步的提高和发展，希望未来这些人才能够成长为泰山青年学者或泰山学者，取得更高的科研成果。
国产创新药成功海外上市源于研究者设计和执行高质量全球研究，并取得突出成果
邱蕾教授：替雷利珠单抗成功在海外上市，主要有两大原因：第一，RATIONALE 302研究是中国研究团队根据国际标准，设计和执行的高质量全球多中心Ⅲ期临床研究；第二，研究取得了突出成果，证实替雷利珠单抗单药二线治疗能够给全球食管鳞癌患者带来显著临床获益，且不受PD-L1表达限制。
在研究设计上，RATIONALE 302研究有来自中国、韩国、欧洲和北美的10个国家的132个中心参与，共入组512例既往接受系统治疗后进展的晚期不可切除或转移性食管鳞癌患者，按1∶1的比例随机接受替雷利珠单抗200mg Q3w，或研究者选择的标准化疗方案进行治疗（包括紫杉醇、多西他赛或伊立替康），直至疾病进展、出现不可接受的毒性或撤回知情同意。分层因素包括研究者选择的化疗方案、地域和ECOG PS评分。主要研究终点为ITT人群的OS，关键次要终点为PD-L1 CPS≥10%人群的OS，其他次要终点包括PFS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和安全性。
截至2020年12月1日，中位随访时间在替雷利珠单抗组和化疗组分别为8.5个月和5.8个月。结果显示主要终点和关键的次要终点均达到：无论是总人群还是CPS≥10%的人群中，替雷利珠单抗的中位OS均显著优于化疗，分别为8.6个月 vs 6.3个月（HR=0.70，P=0.0001），10.3个月 vs 6.8个月（HR=0.54，P=0.0006）。死亡风险分别下降30%和46%。生存获益在不同PD-L1状态和地域等预设亚组中取得了一致性的结果。同时，在在ITT人群中，替雷利珠单抗组较化疗组ORR更高（20.3% vs 9.8%），缓解持续时间更久（中位DoR 7.1个月 vs 4.0个月）。安全性方面，替雷利珠单抗组的安全性更好，≥3级的不良反应（46% vs 68%）以及≥3级治疗相关不良反应（TRAE）(19% vs 56%）的发生率更低，因TRAE导致的治疗终止率也更低（7% vs 14%）。
此次替雷利珠单抗在欧洲获批，表明中国本土药企的研发实力已经与国际接轨，中国研究者主导的研究得到了国际认可，中国自主研发的抗肿瘤药物成为国际上高效可及的新选择，将让无数患者从中获益。另外替雷利珠单抗海外上市对于国内创新药物出海具有重要的借鉴意义，将推动国内研究者开发更多具备差异化的药物分子并开展高质量全球多中心研究，从而进一步提高我国的创新药物研发水平。
全球研究者高效协作，共同打造出适用于不同国家的高级别循证医学证据
邱蕾教授：参与RATIONALE-302研究最大的感受就是，这个研究设计非常科学，因为这是一项国际多中心研究，首先看到的是高水准的研究设计，研究人群充分覆盖了亚洲、欧洲和美国等多个国家和地区，而且入组人群比例非常合适，给全球不同地区的食管鳞癌患者提供了高质量的临床数据。第二，在对照组治疗方案的选择上，因为中国一线常用TP方案（紫杉醇+铂类），所以二线多选择伊立替康单药，但是欧美一线主要采用PF方案（铂类和氟尿嘧啶），二线多选择紫杉醇类药物。RATIONALE 302研究团队充分考虑了不同国家和地区的临床实践差异，以研究者选择的化疗药物作为对照，使得整体研究结果成为适用于不同国家的高级别循证医学证据；第三，在研究实施过程中，我们充分感受到了跨越国际的合作精神。RATIONALE 302研究在全球100余个研究中心开展，在国内也涉及众多研究中心。为了保证研究高质量进行，各中心需要深入合作，例如为了平衡每个国家和地区之间患者的入组速度，入组较快的国内中心会适当放慢节奏以适应国外中心因不可控原因导致的入组变缓。各研究中心研究者之间随时保持沟通，遇到问题时，研究者们都积极参与、共同探讨，再由leading PI沈琳教授做最终定夺。在各大中心的努力下，最终共同打造出了高质量循证医学证据。
在RATIONALE-302研究进行过程中，我们中心入组的一例晚期食管癌患者让人印象深刻。该患者一线使用TP方案治疗，但是有效时间很短，在4个周期治疗后评效为疾病进展（PD）。入组临床试验之后，他很幸运的随机进入到替雷利珠单药组。在接受替雷利珠单抗之后，该患者第一次复查就达到了部分缓解（PR），让我们非常惊喜，也对后面患者的继续入组有了很大的信心。
国产PD-1单抗为全球食管癌患者提供了高效低毒的治疗选择
邱蕾教授：RATIONALE 306研究由中国研究者牵头、全球162个中心参与、随机双盲的III期临床试验，共纳入649 例患者，人种占比符合食管鳞癌分布规律。符合入组标准的患者按照1:1随机分配至替雷利珠单抗联合化疗组或安慰剂联合化疗组，患者的基线特征基本平衡。主要研究终点为OS。研究结果显示，替雷利珠单抗联合化疗可显著延长患者的中位OS （17.2个月 vs 10.6个月），且OS获益在PD-L1评分≥10%的患者（16.6个月 vs 10.0个月）和PD-L1评分<10%的患者（16.7个月vs 10.4个月）中均可见。次要终点方面，替雷利珠单抗联合化疗较单纯化疗延长中位PFS 1.7个月（7.3个月 vs 5.6个月）。安全性结果良好，两组之间最常见的治疗突发性不良事件（TEAE）发生率相似。亚洲亚组数据显示，替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗组中位OS分别为18.3 个月vs 11.5个月，中位PFS分别为7.2 个月vs 5.6个月，与全人群结果一致。中国亚组数据显示，替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗组中位OS分别为16.6 个月vs 11.2 个月，中位 PFS分别为 8.3 个月vs 5.6 个月[4]，同样与全人群结果一致。2023年5月，基于RATIONALE 306 研究成果，替雷利珠单抗获得国家药监局（NMPA）批准联合化疗用于晚期或转移性食管鳞癌的一线治疗。
基于RATIONALE 302研究结果，替雷利珠单抗于2022年4月在国内获批用于治疗既往接受过一线标准化疗后进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞癌患者，近日又获欧洲药品管理局（EMA）批准该适应症，进一步巩固了替雷利珠单抗在晚期食管癌治疗中的地位。
目前替雷利珠单抗用于食管癌围手术期治疗的研究正在进行中，取得了初步的成果，期待后续结果发布。
在临床实践中，替雷利珠单抗用于晚期食管癌一线和二线治疗的疗效与RATIONALE 306研究和RATIONALE 302研究相当。随着免疫治疗药物越来越普及，免疫治疗相关不良反应也受到广泛关注，虽然说严重的不良反应如免疫性肺癌、心肌炎、肠炎比较少见，但是仍要充分重视。目前在我们科室接受替雷利珠单抗治疗的患者中，没有出现严重的免疫治疗相关不良反应，患者的依从性也比较好。作为一个高效低毒的药物，替雷利珠单抗为广大食管癌患者带来了很好的生存获益。
总结
近年来，我国生物医药研发实力不断增强，国产创新药逐渐登上国际舞台。在食管癌免疫治疗领域，国产PD-1单抗在国际多中心研究中展示了出色的疗效和安全性。凭借适用于不同国家的高级别循证医学证据，国产PD-1单抗成功在国外上市，开启了我国抗肿瘤创新药出海新篇章。期待未来中国研究者继续开展高质量全球研究，推动更多国产创新药走向国际，造福全球肿瘤患者。
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