首页 > 文章详情

多发性骨髓瘤攻坚战：新药联盟推动治疗模式升级

2023年09月19日

来源：肿瘤资讯

百花齐放，百家争鸣

多发性骨髓瘤（MM）作为恶性病症，目前仍无法治愈。化疗是常见方法，但由于骨髓瘤细胞易出现耐药，导致整体疗效不佳。因此临床选择联合应用蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMID）与地塞米松共同治疗，PI和IMID是MM治疗的基石。典型药物包括硼替佐米和沙利度胺、来那度胺等。由于绝大多数患者最终会出现疾病复发，使得后续治疗变得越来越困难，亟需新的有效治疗方法。随着分子生物学和免疫学的深入研究，新一代药物以及不同作用机制的新药不断涌现。其中最为突出的就是PI药物：伊沙佐米和卡非佐米；IMID药物：泊马度胺；单克隆抗体：达雷妥尤单抗等。

新药联合“1+1”，
疗效“＞2”的治疗模式

众所周知，MM的典型病程特点是对最初治疗有所反应，随后产生耐药性。这种现象使得疾病的管理变得更加复杂，因为常规治疗方案效果有限，需要寻找更为有效的治疗策略。多种基于不同作用机制的新型药物及其联合应用方案，为复发或难治性（R/R）MM的治疗提供了新的选择。这些新型药物涵盖了多个治疗靶点，包括但不限于免疫调节剂、蛋白酶抑制剂、单克隆抗体等。通过同时干预多个通路，联合疗法可以提高治疗效果，减少耐药性的发展，从而延长患者的生存期并提高生活质量。

指南推荐

2022年《中国多发性骨髓瘤诊治指南》中，针对R/R MM在再诱导治疗方案选择方面提出了多种创新性的治疗策略。治疗方案的基本架构分为以下几种主要类型：①以PI+IMID为基础的治疗方案；②以单抗为基础的治疗方案；③以PI/IMID为基础的治疗方案。值得注意的是，指南强调在选择治疗方案时，应根据患者的具体情况和药物耐药性来制定个体化的治疗策略。不管患者是否对来那度胺或硼替佐米产生了敏感性或耐药性，都可以考虑使用新一代药物或具有创新性作用机制的药物。在实际治疗中，一些更新且疗效更好的药物方案备受推崇，如DPd（达雷妥尤单抗+泊马度胺+地塞米松）、KPd（卡非佐米+泊马度胺+地塞米松）、DKd（达雷妥尤单抗+卡非佐米+地塞米松）等。

黄金搭档

一项来自加拿大骨髓瘤研究组和德国骨髓瘤数据库的回顾性研究^[1]，旨在评估接受来那度胺维持治疗的NDMM患者在疾病进展后接受DPd、DRd或DVd方案治疗的结果。研究共纳入73例患者，32例（43.8%）接受 DRd 治疗，23例（31.5%）接受DVd 治疗，18例（24.7%）接受 DPd 方案治疗。研究的主要终点是无进展生存期（PFS）。整个队列的中位随访时间为 21.0 个月，DPd、DRd和DVd方案的中位随访时间分别为41.8个月、21.6个月和13.8个月。与 DRd（58.1%）或DVd（28.6%）相比，DPd组中获得完全缓解/非常好的部分缓解（CR/VGPR）的患者比例更高（76.5%）。整个队列的中位PFS为15.8个月，DPd方案的中位PFS为18.9个月（95% CI，13.7-未达到）。这与II 期非随机MM-014试验^[2]中对接受过一到两次治疗的MM患者进行的DPd评估结果一致（中位PFS为18.9个月）。APOLLO研究^[3]最新数据也显示，DPd方案可延长患者总生存期（OS），中位OS达34.4个月。

一项II期研究^[4]纳入了EMN02研究中的R/R MM患者，旨在评估KPd方案治疗，随后泊马度胺维持治疗治疗来那度胺难治性MM患者的疗效。研究主要终点为PFS。共86例患者完成了8个周期的KPd治疗，然后按1:1的比例随机接受P或Pd持续治疗。研究结果显示，所有接受KPd治疗的患者至首次缓解时间为2个月，最佳缓解分别为37% ≥CR、75% ≥VGPR、92% ≥PR。Pd自随机化后的PFS为27个月，泊马度胺单药治疗组为18个月。安全性方面，患者对KPd方案耐受良好。这表明对于既往接受过治疗且来那度胺难治的患者，KPd序贯泊马度胺维持治疗是一种安全有效的二线三联方案。

CANDOR研究^[5]是一项针对R/R MM的III期临床试验，比较了卡非佐米、达雷妥尤单抗和地塞米松（DKd）与卡非佐米和地塞米松（Kd）的疗效和安全性。该研究的结果表明，与Kd 相比，DKd具有明显的、持续的无进展生存益处，且随访时间更长，这使得DKd成为R/R MM患者的新兴标准治疗。

全新体验

对于合并髓外病灶的MM患者而言，尽管已经采取了多种治疗手段，但疗效仍然欠佳。苯达莫司汀作为一种氮芥类抗肿瘤药物，具有潜在的治疗潜力。目前以苯达莫司汀为主的化疗方案用于MM患者方面的研究和报道相对较少。泊马度胺作为第三代免疫调节剂，与前两代产品相比，不仅在疗效方面取得突破，还成功地克服了交叉耐药性的问题，循证医学研究证明，泊马度胺可使来那度胺难治患者获益。苏州大学附属第一医院的一项研究^[6]报告了苯达莫司汀、泊马度胺、地塞米松联合化疗方案（BPd）治疗R/R MM患者的疗效及安全性。研究结果表明，对于R/R MM患者，苯达莫司汀联合泊马度胺及地塞米松方案具有一定的疗效和良好的安全性，BPd是合并髓外病变的患者值得尝试的治疗方案。

总结

综上所述，DPd、KPd、DKd以及BPd等三联疗法在R/R MM中显示出较好的临床疗效，蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的有机结合成为了MM治疗中的关键治疗策略。值得注意的是，药物的不断进化使得同一药物类别的新一代药物比前一代更为强效。以泊马度胺为例，它在面对来那度胺难治的患者时，可有效克服交叉耐药问题，疗效不减。无论是与更为新型的药物联合使用，还是与传统的化疗药物相结合，其作为MM治疗的基石药物，展现出出色的兼容性。作为一种口服药物，泊马度胺的给药方式简单方便，可减少患者侵入性治疗操作。此外，泊马度胺被纳入国家医保目录，从经济学角度来看，减轻了肿瘤患者的治疗负担，使治疗更加可及。相信未来新药联合方案将会更加个性化，为更多MM患者塑造更加健康的力量。

参考文献

1 Mian H, Eisfeld C, Venner CP, et al. Front Oncol. 2022;12:826342. Published 2022 Feb 18. doi:10.3389/fonc.2022.826342
2 Siegel DS, Schiller GJ, Samaras C, et al. Leukemia. 2020;34(12):3286-3297. doi:10.1038/s41375-020-0813-1
3 Dimopoulos MA, et al. 2022 ASH. Abstract 3236.
4 Sonneveld P, Zweegman S, Cavo M, et al. Hemasphere. 2022;6(10):e786. Published 2022 Sep 30. doi:10.1097/HS9.0000000000000786
5 Usmani SZ, Quach H, Mateos MV, et al. Lancet Oncol. 2022;23(1):65-76. doi:10.1016/S1470-2045(21)00579-9
6 王婧,姚颖,商京晶,等.中华血液学杂志,2023,44(06)：504-507.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Alin