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【2023 WCLC】刘红艳教授：MET抑制剂赛沃替尼首个IIIb期临床研究奏响罕见靶点中国最强音

2023年09月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

众所周知，肺癌已经全面步入精准化治疗的新时代。除EGFR、ALK外，近年来包括ROS1、BRAF V600E、NTRK1、HER2、MET、RET、EGFR 20外显子插入以及Kras G12C突变等在内的驱动基因被逐步明确。这些基因在NSCLC中突变率通常<5%，也被称为NSCLC的罕见突变。MET作为广受关注的原癌基因，可以引起肿瘤的发生，进展和转移，近年来的研究颇为热门。今年世界肺癌大会（WCLC）大会上，中国学者陆舜教授口头报道了MET-TKI赛沃替尼一线治疗IIIb期研究结果，这也是MET-TKI的首个IIIb期研究结果的公布。【肿瘤资讯】特邀安徽医科大学附属第二医院刘红艳教授解读MET靶向治疗最新的系列研究进展。

刘红艳教授

主任医师，硕士研究生导师

安徽医科大学附属第二医院呼吸与危重症医学科科室副主任

德国Thoraxklinik Heidelberg、Lungenklinik Hemer访问医生
中国医药教育协会介入微创专业委员会呼吸介入学组常委
华东六省一市介入呼吸病学协作组青年委员
安徽省医学会呼吸病学分会委员
安徽省抗癌协会介入呼吸病肿瘤学组常委
安徽省预防医学会肺癌预防与控制专业委员会常委
安徽省临床肿瘤学会肿瘤免疫专委会常委
安徽省医师协会呼吸医师分会肺癌学组委员、慢阻肺学组委员
安徽省抗癌协会肿瘤免疫与靶向治疗专委会委员
安徽省肺癌质控中心单病种多学科专家委员会委员
《中国毕业后医学教育》杂志编委
专业方向：肺癌的诊治及呼吸内镜介入诊疗、肺结节的早期诊治技术、经皮肺穿刺诊疗技术、慢性气道疾病（哮喘和慢阻肺）的规范化管理。主持省级课题2项，其中一项为肺癌临床研究项目，发表SCI论文5篇，其中2篇肺癌相关论文，中科院2区1篇，3区1篇。

MET基因致癌机制复杂，靶向药物研发一波三折

MET是一种原癌基因，其编码的蛋白质和配体HGF（肝细胞生长因子）结合，激活一系列下游重要信号通路，引起肿瘤的发生，进展和转移。MET 通路异常激活在许多实体瘤中发生。然而MET的致癌机制颇为复杂，在不同的癌种中机制并不相同。以肺癌为例，MET信号异常可能是由多种机制导致的，包括基因突变，基因扩增或蛋白质过表达等。MET异常患者生存预后较差，且对放化疗等传统治疗手段效果不佳^[1]。

基于MET信号通路的复杂性，MET靶向药物的研发也经历了一波三折。目前已经开发了靶向于MET/HGF信号通路的多种药物包括单抗，双抗，ADC，小分子TKI等。早期靶向于MET信号通路的大分子抑制剂包括Onartuzumab,Ficlatuzumab等临床研究均以失败告终。目前进入临床开发以及商业化的药物主要是小分子MET-TKI。然而MET-TKI的研发也并非一帆风顺，经历了从非选择性人群到MET扩增，过表达以及METex14跳突人群的曲折过程。

2021年中国首个单靶点高选择Ib型MET-TKI赛沃替尼全球首发上市，为中国METex14跳突的患者带来新的治疗选择。在关键注册II期临床研究中，赛沃替尼治疗METex14跳突肺癌患者ORR为49.2%，中位OS为12.5个月，显著改善患者生存^[2]。2023年，赛沃替尼又进入2023年CSCO非小细胞肺癌指南，作为化疗经治或不耐受METex14跳突患者治疗I类推荐^[3]。然而赛沃替尼是否能够用于初治METex14跳突的非小细胞肺癌患者，其疗效及安全性又如何？这是既往研究数据尚未充分回答的问题。

其他针对MET基因变异在研的靶向药物还有双特异性抗体，抗体-药物偶联物（ADC）等，2023年ASCO也公布了一些积极的初步数据，相信未来MET基因异常非小细胞肺癌患者会有越来越多的治疗选择。

MET抑制剂首个IIIb期研究亮相2023 WCLC，奏响罕见靶点中国最强音

今年WCLC大会上，陆舜教授在口头报告专场公布了MET抑制剂赛沃替尼首个IIIb期研究。这是一项单臂、多队列、多中心、开放标签、3b期研究，旨在评估赛沃替尼治疗METex14跳突晚期或转移性NSCLC的疗效、安全性和耐受性^[4]。队列2（一线治疗队列）纳入晚期或转移性METex14跳突NSCLC初治患者，接受一线赛沃替尼（QD，600 mg，体重≥50 kg）或（400mg，体重<50 mg）治疗，每21天接受一次治疗。主要终点是由IRC根据RECIST 1.1评估的ORR。次要终点包括DCR、DoR、至缓解时间（TTR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。本次会议报告了至少6个月随访或治疗结束时所有队列2患者的研究结果。

2022年12月13日数据截止时，队列2共纳入87例患者，中位年龄70岁，男性占比58.6%；ECOG PS为1分患者占81.6%，腺癌组织学类型占比80.5%，肺肉瘤样癌占比8.0%，入组时IV期患者占比88.5%，脑转移占比11.5%。中位治疗持续时间为8.02个月（范围：0.4-14.5）。在至少有一个基线肿瘤评估后的可评估患者中（n=84），IRC评估的ORR为59.5%（50/84），所有50例患者均达到部分缓解（PR），DCR为95.2%（95% CI：88.3%，98.7%）。在完整分析集中（n=87），根据IRC评估，中位DoR未达到，中位TTR为1.4个月（95% CI：1.4， 1.5）；PFS中位随访8.3个月时，中位PFS为12.6个月（95% CI：8.5，-），6个月和12个月PFS率分别为76.2%（95% CI：65.2%，84.1%）和61.0%（95% CI：47.7%，71.8%）；OS中位随访为9.7个月时，中位OS未达到。

86例患者（98.9%）报告了至少1起治疗期间不良事件（TEAE），67例患者（77.0%）发生≥3级TEAE。85例患者（97.7%）出现治疗相关不良事件（TRAE），58例患者（66.7%）有≥3级TRAE，其中最常见的（≥5％）不良反应包括肝功能异常（21.8％）、丙氨酸氨基转移酶升高（16.1％）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（13.8％）、低钾血症（5.7％）、外周水肿（5.7％）、γ-谷氨酰转移酶升高（5.7％）。总体上，研究显示赛沃替尼在METex14跳突NSCLC患者一线治疗中显示出令人鼓舞的疗效且安全可耐受，提示赛沃替尼可作为METex14跳突晚期NSCLC患者的潜在一线治疗选择。

以患者为中心最大化临床获益，有望进一步改变临床实践

METex14跳突目前是晚期NSCLC公认的驱动基因突变之一，是筛选MET抑制剂靶向治疗获益人群的重要分子标志物。MET抑制剂的出现改变了MET变异晚期NSCLC的治疗局面。赛沃替尼作为国内原研的MET-TKI，在国内已经积累了翔实的临床循证医学证据和真实世界经验。如关键II期临床研究中，纳入了高比例预后差的疾病类型，包括36%的肺肉瘤样癌（PSC）患者，23%的75岁以上老年患者以及21%的脑转移患者，更加贴合临床诊疗的真实情况。在本次WCLC大会上公布的这项IIIb期研究，同样是以患者为中心的研究设计，一线治疗队列的中位年龄70岁，男性占比58.6%；ECOG PS为1分患者占81.6%，腺癌组织学类型占比80.5%，肺肉瘤样癌占比8.0%，入组时IV期患者占比88.5%，脑转移占比11.5%，也与晚期非小细胞肺癌一线治疗的真实情况接近。而在这样的基线特征下，仍能取得如此卓越疗效，说明赛沃替尼有望成为METex14跳突晚期NSCLC潜在新选择，也将进一步改变METex14跳突患者的一线诊疗指南及实践。

参考文献

[1]Terlecka P， Krawczyk P， Grenda A， et al. MET Gene Dysregulation as a Promising Therapeutic Target in Lung Cancer-A Review. J Pers Med. 2021 Dec 14;11（12）:1370. doi: 10.3390/jpm11121370. PMID: 34945842; PMCID: PMC8705301.

[2] Lu, S.; et al. Final OS results and subgroup analysis of savolitinib in patients with MET exon 14 skipping mutations (METex14+) NSCLC. In Proceedings of the ELCC 2022 Virtual Meeting, Virtual, 30 March–2 April 2022.

[3]2023 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南

[4]OA21.03A Phase 3b Study of 1L Savolitinib in Patients with Locally Advanced or Metastatic NSCLC Harboring MET Exon 14 Mutation，2023 WCLC

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Riddy