据2020年全球癌症统计数据，我国结直肠癌新发病例为55.5万，居恶性肿瘤第三位。随着对晚期结直肠癌的治疗探索，新兴疗法如靶向治疗、免疫治疗的合理应用策略也愈加成熟。通过对患者的精准分层，有助于提升患者治疗的疗效，延长患者生存期。本期【肿瘤资讯】特邀请南京市第一医院肿瘤内科魏晓为教授，请他聊一聊晚期结直肠癌免疫治疗的研究进展与诊治策略。
南京市第一医院肿瘤内科主任，医学博士
南京医科大学副教授、硕士生导师
中国抗癌协会青年理事、国际医疗交流&肿瘤精准治疗分会委员
江苏省医学会肿瘤化疗及生物治疗&肿瘤学分会委员
江苏省医师协会结直肠肿瘤专委会内科学组委员
江苏省抗癌协会（理事、腹膜肿瘤专委会常委、精准治疗委员会
常务委员、肿瘤靶向治疗委员会常务委员、放疗委员会委员）
江苏省老年学会中西医结合诊疗专委会副主委
江苏省整合医学研究会肺癌专业委员会常务委员
江苏省免疫学会转化医学专业委员会常务委员
南京医学会肿瘤学专科分会委员
南京市肿瘤质控中心副主任委员
主持国自然基金、省自然基金各两项
江苏省“333高层次人才培养工程”培养对象
南京市卫生青年人才、秦淮区十大青年英才
《中国临床研究》杂志青年编委
2023 ASCO年会重点研究分享，精细化解读晚期结直肠癌诊疗困惑
魏晓为教授：今年的ASCO内容非常详实，会议摘要超过了6900条。这里面有很多值得我们关注的内容，包括肿瘤基础研究，还有临床研究的各个方面。今天主要跟大家一起分享晚期结肠癌领域的一些探索，这其中包含了新辅助治疗和一些其他内容。
第一个是来自全体大会报告的非常重磅的研究——PROSPECT研究。这项研究立足于我们的临床工作，解决了我们日常思考的一个问题——就是针对第一位的晚期结肠癌，当我们选择传统的同步放化疗之后，会发现有一部分患者不能耐受，而且在术后也会在一定程度上增加不良反应发生的风险。这一类患者我们如何去进行治疗的优化？相信每一位肿瘤内科的医生都有这样深刻的思考。所以这项研究就对比了新辅助FOLFOX方案联合选择性的放化疗与常规传统的新辅助放化疗的疗效。这项研究的主要终点是DFS。研究的时间从2012年6月到2018年的12月，总共有1194例患者进行随机的分配。在最终的结果中，我们看到局部晚期低位直肠癌患者在进行TME切除之前，FOLFOX新辅助化疗伴选择性使用5FU/CRT疗效不劣于5FU/CRT新辅助治疗。这项研究给我们带来了非常好的提示与未来决策的思考。所以在后续的工作中，我们有必要对新辅助转化的患者进行有效的分层。当一类患者通过新辅助化疗即能够达到预期疗效时，那么可能就没有必要去额外增加放疗，给患者增加不必要的治疗压力。
第二项是PRODIGE 23研究。我们一直在探索新辅助治疗方案的优化，在增效的同时也需要降低不良反应的发生。所以在这项研究中，主要采用了mFOLFIRINOX方案进行新辅助转化序贯同步放化疗，而非传统的同步放化疗。在今年的ASCO会议上，公布了七年随访的成熟数据，B组所有的生存终点都是优于A组，B组患者的5年无病生存（DFS）率增加绝对值为7.6%，5年总生存（OS）率增加绝对值为6.9%。说明mFOLFIRINOX方案确确实实有效地提升了患者的生存。而5年无转移生存（MFS）增加绝对值为9.9%，癌症特异性生存（CSS）增加5.7%。两组的累积局部区域复发率并没有明显的差异性，分别是8.1% vs 5.3%（P=0.38）。所以在这一点上，很显然采用mFOLFIRINOX方案诱导序贯同步放化疗，能够显著改善局晚期直肠癌患者的整体获益。
第三项是来自FIRE-4研究中的基线液体活检结果，这项研究证实了液体活检是组织检测的必要补充。在实际的工作中，基因检测已经成为对患者进行有效的分子鉴别的手段。我们也许会有一个疑问，到底是液态活检更为准确，还是组织更为准确呢？在这项研究中就进行了这方面的探索。研究的结果显示，与RAS野生型患者相比，很显然RAS突变型的患者 PFS更短，OS预后也相对较差（22.1个月vs 33.6个月）。其中，液体活检证实BRAF突变的患者中位生存时间与BRAF突变患者一致（PFS 5.5个月，OS 12.0个月），这也提示我们的液体活检在BRAF突变这方面具有较高的准确性。
另外一项研究是一个特殊的话题，就是靶向治疗与免疫治疗的联合。研究者回顾性分析了2021年3月10日至2022年12月18日在江南大学附属医院接受至少一个周期的瑞戈非尼联合替雷利珠单抗治疗的mCRC患者的疗效和安全性。最终的结果显示，中位随访时间6.77个月，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为15.2%和100%，中位PFS为12.97个月。中位OS为19.83个月。有肝转移和无肝转移患者的OS无显著差异。所以如果我们认为肝转移是免疫治疗抵抗的临床表征，是不是能够通过与其他药物的联合来达到免疫环境重新改造的目标呢？这项研究给我们一定的提示。
免疫疗法与其他方案的联合探索，已成为晚期结直肠癌的重要解题思路
魏晓为教授：免疫治疗联合靶向治疗是非常的热门的话题之一，代表了目前在肿瘤治疗领域非常前沿的一个方向。
免疫治疗在这几年中取得了非常大的突破，但同时我们也发现了单独的免疫治疗并不能解决所有的问题。很大程度上，大部分的患者对于免疫治疗的反应性相对来说还没有达到临床最终的预期。在这点上，我们往往会通过与其他治疗的联合，来改变免疫环境，重新激活免疫治疗的疗效。免疫联合化疗、免疫联合靶向或者双免治疗，都是在这方面所做出的尝试。
但是在结直肠癌中，大部分的患者都是MSS型，单纯的免疫治疗无法获得良好的治疗效果。所以在实际的诊疗中，例如与抗血管药物的联合来达到增效的效果，是我们目前对于晚期结直肠癌多线治疗后的一个重要的解题思路。
同时我们也需要认识到，在很多的治疗决策中，有必要对患者进行客观的分层。尤其是对于MSI-H或dMMR的患者，免疫治疗的疗效得到了充分的认可。比如checkmate142研究中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗联合治疗MSI-H转移性结直肠癌的疗效和安全性取得了非常好的数据结果。在今年更新的CSCO结直肠癌指南中，我们也看到了联合治疗有一些重新调整。正是基于以上临床研究最终的结果，对于MSI-H患者一线治疗的推荐方案中增加了纳武利尤单抗与伊匹木单抗的治疗选择。
我们可以看到指南一直在不断更新数据，来帮助我们更好地梳理或重新认识免疫治疗、靶向治疗以及在此基础上的联合治疗在肿瘤全程治疗中的一个地位。在这样一个精准治疗的时代，要运用好我们的武器，利用好分子检测手段，更要熟读指南，充分地了解现有的临床研究数据，从而在实际的工作中更好地为患者制定合理规范以及有效的治疗手段。
通过对患者的精准分层，重新审视现有临床决策
魏晓为教授：其实对于MSI-H/dMMR患者，临床占比相对有限，大概是在5%到10%左右。但正是针对这类患者，我们需要去重新审视现有的临床的决策。
首先，从指南或者从临床研究数据来看的话，我们必须要把这类患者进行客观的分类。对于早期的患者，二期及以前的患者，如果是MSI-H患者，我们通常不会做常规的术后辅助治疗，这一点已经得到了充分的认可，因为这类患者对化疗并不敏感。但同时也给我们带来了新的思考。如果是晚期的MSI-H或者dMMR的患者，我们采用常规的化疗能给患者带来多大的帮助？其实也是在免疫治疗问世之前一个很困惑的地方。当然现在随着免疫治疗时代的来临，这一类患者需要优先考虑使用免疫检查点抑制剂进行针对性治疗。所以在这一点上，就要求我们对每一位首诊患者进行充分的基因检测，以及对免疫微环境的评估，来帮助我们进行分子特征的分层。
目前在指南中，我们已经看到免疫治疗单药或者双免治疗成为了一线的选择，能够帮助患者获得相比于单纯化疗更好的方案，也进一步达到了我们Chemo-free的目标。所以，我们可以充分认识到化疗并不是解决问题的唯一的答案。
对于免疫检查点抑制剂的治疗也有指南进行指导，这里既包含了疗效的数据，也包含了一些不良反应的管理。并且，不仅仅进口的PD-1或PD-L1，国产的PD-1和PD-L1药物同样在MSI-H或dMMR的实体瘤患者中获得了很好的疗效，也得到了指南的支持。
挖掘新兴疗法的更多可能性，是目前结直肠癌精准诊疗的重点方向
魏晓为教授：对于晚期结直肠癌，精准治疗的方向还是非常多的。
第一点就是对靶向治疗进一步的挖掘。目前结直肠癌的靶向治疗，主要以抗血管生成治疗和EGFR受体抑制剂为主。在这方面，有必要进一步增加基础研究的深度，挖掘可及的、新的靶点，进一步丰富临床用药的选择。
第二点，免疫治疗虽然能够解决MSI-H患者的治疗，但是临床上面临的绝大多数是MSS型患者。对于这一类患者如何优化使用免疫治疗性药物，还需要更多的思考。目前来讲，对于RAS突变、BRAF突变的患者，似乎看到了免疫治疗有可能会产生一些联合增效的效果。但是是否能真正形成指南共识或在临床应用，还需要更多的研究来帮助我们解读。
同时，一些新型的免疫治疗的药物也在深入探索，包括CTLA-4、LAG-3、TIM3等。另外，我们还要增加联合治疗的手段，探索放疗、靶向治疗与免疫治疗的联合能否在结直肠癌患者中治疗的进一步提升优化。其他如肠道菌群的研究等，也是需要关注的一个重要方向。
最后，就是对于结直肠癌的精准化治疗。首先要基于现有的诊疗手段和循证医学证据来帮助患者制定合理的方案，同时也要投入更多精力在基础研究、转化研究方面。期待新的药物、新的靶点，能够让我们找到更好的治疗的道路，进一步提升晚期结直肠癌患者的整体的治疗。
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