胆管癌（CCA）是一种起源于胆道的侵袭性恶性肿瘤，根据解剖部位可分为肝内胆管癌（iCCA）、肝门周围胆管癌（pCCA）和远端胆管癌（dCCA）三种亚型。大多数CCA患者确诊时已为晚期，无法接受根治性手术，故细胞毒性药物（化疗）是其主要的治疗方式。随着CCA分子生物学领域不断发展，多种靶向和免疫治疗选择问世。
2023年9月7日，美国临床肿瘤学会（ASCO）旗下平台ASCO Daily News特邀美国亚利桑那大学研究员Dr. Shaunak Pandya、临床试验办公室主任Dr.Rachna Shroff共话不可切除/转移性CCA患者的精准治疗策略1。
图.来自ASCO官网
FGFR2融合或重排
FGFR2融合亚型约占所有iCCA的10%。在药物方面，口服FGFR2抑制剂（FGFR2i）佩米替尼、futibatinib已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗iCCA。
2020年，FIGHT-202 2期试验结果刊登于Lancet Oncology2：108例接受佩米替尼二线及以上治疗的局部进展期/转移性iCCA患者客观缓解率（ORR）为37.0%，中位无进展生存期（PFS）为7.0个月。2023年，FOENIX-CCA2 2期试验结果于New England of Journal Medicine公布3：futibatinib治疗103例FGFR2融合阳性或FGFR2重排iCCA患者的ORR为42%，中位PFS为9个月。
现如今，FGFR2i已从二线及后线逐渐向一线治疗推进，多项临床试验正在评估FGFR2i vs.化疗在一线治疗中的作用（例：NCT03656536、NCT04093362）。
今年ASCO胃肠肿瘤研讨会（GI）上，一项Ⅰ/Ⅱ期试验证实，第二代FGFR2i RLY-4008在未接受过FGFR2i治疗的iCCA患者中，ORR为52%，在既往接受过FGFR2i的患者中，ORR为14%4。
IDH1突变
IDH1突变亚型占所有CCA的15%-20%。2021年，IDH1抑制剂艾伏尼布获FDA批准用于晚期CCA二线治疗。
2020年，ClarIDHy 3期试验在Lancet Oncology公布研究初步结果5：与安慰剂相比，IDH1抑制剂艾伏尼布治疗IDH1突变CCA患者的中位PFS有所改善（2.7个月vs.1.4个月，HR 0.37）；随后2021年发表于JAMA Oncology的最终生存数据6显示，患者的中位PFS同样有所改善（10.3个月vs.7.5个月）。
目前还有许多Ⅰ期试验正在进行，旨在评价新型IDH抑制剂（LY3410738、FT-2102和HMPL-306等）在CCA中的疗效（例：NCT04521686、NCT04762602）。
BRAFV600E突变
BRAF突变亚型约占所有CCA的5%。在药物获批方面，2022年，BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼治疗已获FDA批准用于BRAFV600E突变实体瘤患者。该获批基于发表于Nature Medicine的ROAR 2期试验结果7：43例接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的胆道癌（BTC）患者ORR为51%，中位PFS为9个月，中位OS为14个月。尽管尚无其他BRAF+MEK抑制剂获批，但相关试验正在进行中（NCT03839342）。
NTRK融合、RET融合
NTRK突变及RET融合突变较为罕见，仅占所有CCA的2%-4%，但均为可成药靶点。目前已有相关药物获批：拉罗替尼、恩曲替尼已获FDA批准用于治疗NTRK融合阳性实体瘤，塞普替尼获FDA批准用于治疗RET融合阳性实体瘤。
免疫治疗
免疫检查点抑制剂（ICIs）在不可切除CCA治疗中日益重要。2022年，TOPAZ-1在NEJM Evidence刊登公布结果8，与安慰剂联合吉西他滨及顺铂相比，度伐利尤单抗联合吉西他滨及顺铂一线治疗不可切除CCA患者的中位OS（12.8个月vs.11.5个月，HR为0.80）、24个月OS率（25.0%vs.18.0%）和中位PFS（6.5个月vs.5.6个月）均有所改善。基于此，该疗法于同年获FDA批准。今年，KEYNOTE-966试验于Lancet公布了类似结果9：在吉西他滨+顺铂化疗中添加帕博利珠单抗可使患者中位OS（12.7个月vs. 10.9个月，HR为0.83）、24个月OS率（25.0% vs. 18.0%）、中位PFS（6.5个月vs. 5.6个月）改善。不同之处在于：TOPAZ-1中患者仅接受度伐利尤单抗作为维持治疗，而KEYNOTE-966中，患者接受了帕博利珠单抗联合吉西他滨作为维持治疗。目前在研的以ICIs为基础治疗方案在逐步扩展CCA免疫治疗格局（例：NCT04989218、NCT04941287）。
微卫星高度不稳定（MSI-H）亚型在CCA的比例不足2%。Ⅱ期KEYNOTE-158试验于2019年在Journal of Clinical Oncology公布帕博利珠单抗在MSI-H实体瘤患者的疗效10。22例胆管癌患者队列的ORR为41%，中位PFS为4.2个月。基于此，2023年FDA批准帕博利珠单抗用于不可切除/转移性MSI-H实体瘤患者治疗。早在2020年，FDA还曾批准帕博利珠单抗治疗高肿瘤突变负荷（TMB≥10 muts/Mb）的实体瘤。然而，TMB≥10 muts/Mb的CCA较为罕见。程序性死亡受体蛋白-配体1（PD-L1）过表达的生物标志物作用尚不清楚，TOPAZ-1和KEYNOTE-966均表明，无论PD-L1表达水平如何，化疗联合ICIs均可带来生存获益。
HER-2扩增
HER-2扩增为乳腺癌、食管癌和结肠癌的可成药靶点。2021年于Lancet Oncology公布的MyPathway 2a期篮子试验11结果显示：在39例HER-2阳性转移性胆管癌中，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗的患者ORR为23%，疾病控制率（DCR）为51%，中位OS和中位PFS分别为10.9个月和4.0个月。今年ASCO年会上公布的2b期HERIZON-BTC-01试验12显示，在80例BTC中，HER-2双特异性抗体Zanidatamab治疗的患者ORR为41%，DCR为69%，中位缓解持续时间（DOR）为12.9个月。今年ASCO年会上公布的另一项试验SGNTUC-019显示：靶向HER-2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）tucatinib联合曲妥珠单抗治疗30例BTC患者的ORR为46.7%，中位DOR为6.0个月，中位PFS为5.5个月。
MDM2-p53通路和PARP抑制剂
MDM2过度表达会导致p53抑癌基因受抑制，在研的MDM2抑制剂BI-907828正是靶向该通路。2023年ASCO GI研讨会上，BI-907828在BTC患者的Ia/Ib期试验数据13公布：8例BTC患者中，5例达到部分缓解（PR），2例达到疾病稳定（SD）。相关Ⅱ期试验正在进行中（NCT05512377）。另外，已获批用于治疗BRCA1/2突变乳腺癌、卵巢癌的PARP抑制剂在IDH突变CCA亦有相关研究正在进行（例：NCT03212274、NCT03878095）。
小结
晚期CCA的精准治疗格局正在迅速扩展，分子生物学分析对于确定潜在的治疗方案至关重要。当前，已有免疫治疗、FGFR2抑制剂、IDH1抑制剂和BRAF抑制剂获批，其他靶向药物正处于临床试验阶段。下一代靶向药物不断问世，医生应鼓励符合条件的患者参与临床试验，以推送该领域的药物研发及疗效改善。
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