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登顶NEJM：乳腺癌保乳术后放疗的必要性频受挑战

2023年09月08日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，且发病率逐年上升。保乳治疗目前已是国际公认的早期乳腺癌的首选治疗方式。与西方国家相比，我国女性乳腺癌发病年龄较年轻，对保乳技术也有更大需求。乳腺癌保乳手术后行放射治疗能进一步提高局部控制率、降低术后复发风险。研究证实，保乳术后行放射治疗能降低75%的局部复发。目前，保乳手术联合术后全乳及瘤床加量外照射（EBRT）治疗被认为是乳腺癌保乳治疗的"金标准" 。

然而，放射治疗不仅费用昂贵，并且需要长达3～6周的每日治疗^[1]。同时，放疗的短期（如皮肤刺激、疲劳和乳房肿胀）和长期（如皮肤毛细血管扩张、乳房疼痛和回缩）不良事件还对患者的生活质量造成影响。在极少数情况下，乳房放射治疗还可导致缺血性心脏病和继发性癌症^[1]。临床指南已经支持对接受保乳手术和内分泌治疗的患有低风险肿瘤的老年乳腺癌女性省略放射治疗，但由于缺乏长期数据，这一举措一直存在争议。

而于今年先后见刊国际四大医学期刊之一《新英格兰医学杂志》（NEJM，IF：158.5）的2项随访时长超5年的研究再次将低风险乳腺癌患者保乳术后放疗的必要性推上风口浪尖。

LUMINA研究^[2]

该研究证实——对于年龄 ≥55 岁，肿瘤 ≤2 cm 且无淋巴结转移、组织学分级 1 或 2 级的 Luminal A 型乳腺癌女性，行保乳手术及内分泌治疗，可安全豁免术后放疗，5 年局部复发率仅 2.3%。

研究背景

单纯根据临床病理因素，对于判断哪些局部复发风险较低女性可以免放疗的作用有限。结合乳腺癌分子亚型则可以提供额外的预后信息。其中，Luminal A型乳腺癌（ER阳性≥1%、PR阳性>20%、HER2阴性、Ki67指数≤13.25%）预后较好，局部复发风险较低，回顾研究表明此类乳腺癌保乳手术后可以免放疗，故有必要开展前瞻研究进行验证。LUMINA研究首次前瞻调查了低风险Luminal A型乳腺癌保乳手术和内分泌治疗后的局部复发风险，以验证分子生物标志物与临床病理因素相结合，可识别能省略放射治疗的患者。

该研究由加拿大麦克马斯特大学Timothy Whelan团队开展进行，曾入选2022 ASCO LBA（摘要编号：LBA501）。

研究设计

该多中心前瞻队列研究于2013年8月至2017年7月从加拿大全国26个中心招募年龄≥55岁、肿瘤小于2厘米、淋巴结阴性、分级为1或2的Lunimal A型乳腺癌保乳手术后已接受辅助内分泌治疗女性患者共计740例，并集中进行Ki67免疫组织化学分析，将Ki67指数≤13.25%且未接受放疗的500例患者纳入研究。

研究主要终点为同侧乳房局部复发。次要终点为对侧乳腺癌、任何部位复发（即同侧乳房、区域淋巴结或远处部位复发）、无病生存期（即入组和任何复发、对侧乳腺癌、第二原发性非乳腺癌或死亡之间的时间）和总生存期。

与肿瘤放疗医师和乳腺癌患者协商后，研究者预设：如果5年累积发生率的双侧90%置信区间（CI）上限低于5%，那么代表5年局部复发风险可接受。

入组5年后研究结果

-局部乳腺癌复发率：2.3%（90% CI：1.3～3.8，95% CI：1.2～4.1）低于预设上限；

-对侧乳腺癌发生率：1.9%（90% CI：1.1～3.2）低于预设上限；

-任何乳腺癌发生率：2.7%（90% CI：1.6～4.1）低于预设上限。

即观察到的复发率的90% CI和95% CI的上限满足预先指定的边界，本结果进一步验证了受试者是省略放射治疗的候选者。

研究的缺陷及临床应用存在问题：第一、LUMINA研究是一个单臂研究。主要研究目的是找出极低风险复发的患者，仍然不能完全预测患者是否从放射治疗中获益；第二、入组的患者数量少（n=500），在临床中真正做到广泛应用，还需要更多真实世界的数据支持。

PRIME II试验^[3]

该研究得出结论——对于年龄 ≥65岁，组织学分级1级或2级ER高表达的淋巴结阴性乳腺癌女性患者，接受保乳治疗后，只要接受为期5年的辅助内分泌治疗，就可以安全地省略放射治疗。

研究背景

PRIME II 试验由苏格兰爱丁堡大学临床肿瘤学Ian Kunkler团队开展，今年2月于《新英格兰医学杂志》更新了其10年随访数据，为保乳术后豁免放疗提供了高级别的证据。

研究设计

PRIME II试验为一项由苏格兰癌症试验乳腺癌组（SCTBG）设计的 III 期随机临床试验，在英国、希腊、澳大利亚和塞尔维亚的 76 个中心进行。

入组患者符合以下条件：年龄≥65岁的女性，患有分期为T1或T2的原发性乳腺癌（肿瘤最大径 ≤3cm），已行保乳手术、腋窝淋巴结阴性、ER 阳性和/或孕激素受体（PR）阳性、切缘阴性（≥1mm）。

2003 年 4 月 16 日至 2009 年 12 月 22 日，共有 1326 例患者入组，按 1:1 的比例随机分组：658 例接受术后全乳放疗，668 例未接受术后放疗。两组患者均予他莫昔芬（20mg/天）行辅助内分泌治疗5年。

研究主要终点是乳腺癌局部复发。次要终点包括区域复发、对侧乳腺癌、远处复发、无病生存和总生存。

研究结果

该研究中位随访时间为 9.1 年，10 年时：

-无放疗组的局部复发累积发生率为9.5%（95%CI 6.8-12.3），放疗组为0.9%（95% CI 0.1-1.7）。

-远处复发的10年累积发生率，无放疗组为1.6%（95% CI 0.4-2.8），放疗组为3.0%（95% CI 1.4-4.5）。

无放疗组与放疗组的10年比率如下:

- 无病生存率：68.9% (95% CI = 64.7%–73.0%) vs 76.3% (95% CI = 72.5%–80.2%)
- 整体生存率：80.8%（95% CI = 77.2%–84.3%）vs 80.7%（95% CI = 76.9%–84.3%）
- 乳腺癌特异性生存率：97.4%（95% CI = 96.0%–98.8%）vs 97.9%（95% CI = 96.5%–99.2%）

PRIME II 试验提供了强有力的证据，证实了对于年龄≥65 岁，患有低风险、HR+阳性早期乳腺癌的女性患者，省略放疗虽与局部复发发生率增加有关，但对远处复发或总体生存率没有不利影响。

随后，美国杜克大学医学院 Alice Y. Ho 和哈佛医学院丹娜-法伯癌症研究所/布莱根和妇女医院 Jennifer R. Bellon，在 NEJM 就 PRIME II 试验 10 年研究结果发表同期评论^[3]。他们指出，PRIME II试验10年结果回答了我们，省略放疗是对低风险乳腺癌老年女性患者过度治疗的解决方案之一。但该研究同时存在以下不足：

第一，研究中不到 5% 的患者为肿瘤分级 3 级或淋巴管浸润，这限制了试验结果对具有高风险特征患者的适用性。第二，ER阳性水平可预测未放疗患者局部复发风险，ER低表达患者复发风险高。研究中绝大多数患者为ER高表达，这限制了数据对ER中度阳性患者的适用性。此外，不依从内分泌治疗导致未放疗组的局部复发率较高。第三，当前多项研究根据肿瘤的生物学特征调整治疗，如果这些试验能够表明生物标志物可用于准确选择局部复发风险较低的乳腺癌患者，其影响将真正深远，促进已经低风险患者的进一步风险分层。

小结

从早期加拿大的TBC研究到CALGB 9343，以及英国的PRIME II研究，HR阳性早期乳腺癌保乳手术后豁免放疗是近几十年来乳腺外科和放射治疗专家们从未停止的探索。考虑到在这些研究中，豁免化疗并未给总生存带来影响，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）指南等建议在充分告知患者的复发和生存风险的情况下，对于满足以上条件的患者可以考虑单纯内分泌治疗，免除放疗。

然而临床实践中，往往有患者即使豁免放疗满足条件，却仍然进行放疗。随着对肿瘤早期筛查、早期诊断、早期治疗在我国的普及，希望今后能通过将分子标志物与临床病理因素相结合，筛选出极低风险患者避免放疗，提高豁免放疗这一策略的安全性。同时，在临床应用中，老年乳腺癌是否免除放疗还需要考虑内分泌治疗的依从性问题，药物副作用，伴随的老年性疾病及合并症，预期寿命以及个人治疗意愿等，不建议简单根据临床病理因素和Luminal A型的分型判定是否豁免放疗。

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-Annie

参考文献

[1]Priyom Bose. Less is more: Radiotherapy omission deemed safe for certain breast cancer patients.News Medical.https://www.news-medical.net/news/20230822/Less-is-more-Radiotherapy-omission-deemed-safe-for-certain-breast-cancer-patients.aspx.
[2]Whelan, J.T. et al. (2023) Omitting Radiotherapy after Breast-Conserving Surgery in Luminal A Breast Cancer. The New England Journal of Medicine. doi: 10.1056/NEJMoa2302344. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2302344.
[3]Alice Y. Ho,Jennifer R. Bellon. Overcoming Resistance — Omission of Radiotherapy for Low-Risk Breast Cancer.N Engl J Med 2023; 388:652-653.DOI: 10.1056/NEJMe2216133.

2023年09月14日

郭忠强

曲沃县人民医院 | 肿瘤科

不建议简单根据临床病理因素和Luminal A型的分型判定是否豁免放疗。

2023年09月11日

杨雪

西安医学院附属宝鸡医院 | 放疗科

对于年龄 ≥65岁，组织学分级1级或2级ER高表达的淋巴结阴性乳腺癌女性患者，接受保乳治疗后，只要接受为期5年的辅助内分泌治疗，就可以安全地省略放射治疗。

2023年09月11日

张远超

济南市济阳人民医院 | 放疗科