肝胆恶性肿瘤主要包括肝细胞癌（HCC）及胆道恶性肿瘤（BTC）。由于发病隐匿，大多数患者初诊即处于晚期，整体预后较差。近年来，随着靶向治疗、免疫治疗等系统治疗及多种联合方案迅速发展，为晚期肝胆恶性肿瘤患者带来了更多治疗选择，患者生存获益得到明显改善。此外，系统治疗窗口有前移倾向，在术后辅助治疗、新辅助治疗等领域发挥重要作用。免疫治疗耐药性的出现，成为阻碍大部分患者从免疫治疗中获益的重要原因之一。如何克服免疫治疗的耐药性成为当前肝胆领域中研究的焦点。现有幸邀请到山东第一医科大学附属肿瘤医院消化内科牛作兴教授及哈尔滨医科大学附属肿瘤医院肝胆胰外科张玉宝教授对2023年第二季度肝胆肿瘤内科及外科治疗领域几篇重要文献进行盘点解读，希望能为临床诊疗提供一些新的启发和思考。
专家简介
山东省肿瘤医院消化内科二病区主任
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会常务委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专委会常务委员
中国医促会消化道肿瘤综合诊疗学分会副主任委员
中国研究型医院学会肿瘤学专委会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤专家委员会委员
中国医药教育协会腹部肿瘤结直肠癌分会常务委员
中国老年医学学会肿瘤分会委员
中华医学会肿瘤学分会肿瘤转化医学学组委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会内科治疗专委会委员
山东省抗癌协会常务理事
山东省抗癌协会消化道肿瘤分会主任委员
山东省抗癌协会生物治疗分会副主任委员
山东省抗癌协会化疗分会常务委员
山东省医师协会肿瘤化疗医师分会副主任委员
山东省医师协会普外多学科综合治疗专委会副主任委员
山东省医师协会肿瘤科医师分会常务委员
山东省药学会抗肿瘤药物专委会副主任委员
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院肝胆胰外科主任
中国抗癌协会肝癌专业委员会委员
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会委员
中国医促会肝脏肿瘤学分会常委
中国医促会腹膜后软组织肿瘤学分会常委
中国医师协会肝癌专业委员会委员
国家癌症中心肝癌质控专家委员会委员
黑龙江省医学会肝胆胰肿瘤分会主任委员
黑龙江省抗癌协会肝癌专业委员会主任委员
黑龙江省医师协会肝胆专业委员会副主任委员
黑龙江省医学会普外科分会副主任委员
首届龙江名医
《肝癌电子杂志》编委
问：请您谈谈，近期关于免疫治疗耐药有哪些新的进展？
答：近年来，免疫检查点阻断（ICB）疗法，特别是针对程序性死亡受体-1（PD-1）和程序性死亡受体-配体1（PD-L1）信号传导的抗体，在肿瘤中得到广泛应用，大大延长了肿瘤患者的生存时间。目前PD-1抑制剂已被批准用于晚期HCC二线治疗。然而，仅有17-18%的晚期HCC患者在PD-1抑制剂治疗中获得完全或部分缓解。因此，迫切需要探索抗PD-1治疗的耐药机制，并确定联合治疗策略以提高其在HCC治疗中的有效性1。
免疫治疗耐药机制复杂多样，常见耐药机制包括肿瘤基因相关（肿瘤突变负荷、体细胞突变、基因谱表达的变化等）、肿瘤组织相关（免疫基因组分类、PD-L1表达、肿瘤浸润淋巴细胞及其他免疫细胞等）、宿主相关（病原学、微生物群的调节）等。不断深入探索并寻找新的耐药机制，有助于为克服免疫治疗耐药提供思路和策略2。
近年来，外泌体环状RNAs（circRNA）在肿瘤发生发展中的作用成为研究热点。外泌体circRNA 作为细胞间信息交流的重要组成部分，与肿瘤免疫逃逸相关。最近研究发现1，外泌体衍生的 circCCAR1 被 CD8+T 细胞摄取，通过稳定 PD-1 蛋白引起 CD8+T 细胞功能障碍，继而诱导 CD8+ T 细胞耗竭并最终导致肿瘤免疫抑制，使得抗PD1治疗无效。值得注意的是，高 circCCAR1表达的 HCC 细胞对抗 PD-1治疗具有耐药性。这一发现为 HCC 患者提供了潜在治疗策略。
肠道微生物在肿瘤发生、发展、诊断及治疗中发挥着不可忽视的作用，同时也是抗肿瘤免疫的关键调节因子。近期一项发表于Nature 期刊的研究中发现并证实3，肠道微生物通过下调 PD-L2及RGMb表达，从而促进抗肿瘤免疫应答，并鉴定了介导这种作用的肠道菌群种类。研究显示，特定肠道菌群通过阻断PD-L2与RGMb之间的相互作用，以及联合抗PD-1或抗PD-L1疗法，可以克服肠道微生物依赖的PD-1抑制剂单药治疗的耐药性，为对抗PD-1抗体免疫治疗无应答的患者提供一种新的治疗策略。
众所周知，IFNγ信号通路缺陷是免疫检查点抑制剂（ICIs）耐药机制之一。IFNγ通过增加MHC表达和抗原呈递，介导肿瘤细胞的直接抗增殖和凋亡作用，以及增强趋化因子的产生，在抗肿瘤免疫中发挥重要作用，因此IFNγ信号通路缺陷患者往往对ICIs产生耐药性。然而最新研究发现4，并非所有IFNγ信号通路缺陷的患者都对ICIs具有耐药性，即使IFNγ信号通路缺陷但MHC-I表达正常，ICIs也可以是有效的。此外，CRISPR筛选显示，当IFNγ信号通路缺陷时，NF-κB信号传导途径也可以补偿MHC-I表达。这些发现证实， IFNγ信号通路缺陷导致的ICIs耐药性可能主要是由MHC-I表达减少引起的，且NF-κB靶向疗法或可成为克服ICIs耐药的策略之一。
HCC相关ICB耐药机制也与免疫抑制性肿瘤微环境（TME）相关。一项临床前研究探讨了ICB 治疗诱导的肿瘤适应性耐药机制5。研究发现了一种适应性转录程序，通过该程序，肿瘤细胞通过PPARγ/VEGF-A介导的TME免疫抑制逃避免疫检查点靶向。通过靶向 PPARγ 抑制产生具有高细胞毒性 CD8+ T/PMN-MDSC 的免疫刺激性 TME，可避免治疗性耐药。根据临床资料显示，在对抗PD- 1治疗缺乏应答的HCC患者中，约40%的患者存在肿瘤细胞PPARγ诱导。此外，在多种癌症类型中，基线 PPARγ 表达较高与患者 ICB 应答较差相关。基于以上发生，未来PPARγ/PD-1共抑制剂可能成为一种抗HCC免疫耐药的新策略。
小结
近年来，免疫疗法迅速发展，然而对于免疫治疗的耐药机制探索仍处于初级阶段，迄今为止，所提出的生物标志物均未转化为临床实践。未来还需要更多可靠的临床模型研究，加深对肝癌肿瘤学的理解，对ICI耐药机制进行更加深入地探索，以减少免疫治疗耐药的发生，使更多患者获益。
问：胆道恶性肿瘤辅助化疗已在临床上普遍实施，您能分享一下最新的进展吗？
答：在胆管癌中，基于吉西他滨的辅助化疗的疗效尚不清楚。STAMP是一项前瞻性、多中心、开放标签的随机II期临床研究，探索了辅助性吉西他滨联合顺铂（GemCis）在一组具有切除、淋巴结阳性的同质化高危患者中的作用，这些患者为肝外胆管癌。符合条件的胆管周围或远端胆管腺癌患者行治愈性手术（R0/R1），且存在区域淋巴结转移。患者被随机分为GemCis组（吉西他滨1000 mg/m2，顺铂25 mg/m2，于第1天和第8天给药）和卡培他滨组（每3周给药8个周期，每天两次，每次1250 mg/m2）。主要终点是无病生存期，次要终点是总生存期和安全性。所有p值均为单侧检验，并且如果小于0.1，则被认为具有显著性。该研究为胆管癌术后辅助治疗带来提示，未来仍需要继续开发新的治疗策略。
问：联合治疗是晚期胆道恶性肿瘤一线治疗的探索趋势，请您介绍一下最新研究进展如何？
答：化疗是无法行根治性切除BTC患者的首选治疗方法。但目前标准一线化疗方案（吉西他滨联合顺铂），有效率（RR，response rate）约为20%~30%，中位OS和中位PFS分别约为1年和6个月。对于晚期BTC患者而言，临床需求仍未被满足，亟需新的治疗方案。随着局部和系统治疗发展，联合方案应运而生，常常产生 “1+1 >2”的结果，为患者带来希望。
一项前瞻性研究中，评估动脉灌注化疗联合放疗 (IAC+RT) 作为不可切除BTC一线治疗的有效性和安全性7。符合条件的7例不可切除且无远处转移的BTC患者接受单次含顺铂的IAC，3-6个月的持续IAC (5-FU和顺铂，每周一次)，以及50.4Gy的外照射治疗。研究结果显示，影像学评估的RR为57.1%，临床评估的RR为71.4%，疾病控制率为100%，表明抗肿瘤疗效较好，其中有2例患者可以转入手术治疗。安全性方面，观察到5例白细胞和中性粒细胞减少；4例血小板减少；2例血红蛋白耗竭、胰酶升高和胆管炎，但没有出现治疗相关的死亡。以上结果证实，IAC+RT方案对一些不可切除BTC有较好好的抗肿瘤作用，可以作为转化治疗的手段。
靶向+免疫+化疗三联方案也是晚期BTC一线治疗探索的重要方向之一。在一项单中心、单臂、II期临床研究中8，评估了特瑞普利单抗、仑伐替尼和吉西他滨联合奥沙利铂 (GEMOX) 作为晚期肝内胆管癌（ICC）一线治疗的疗效和安全性。30例晚期 ICC 患者在第1天和第8天接受吉西他滨 (1 g/m2) 静脉给药和奥沙利铂 (85 mg/m2) Q3W 给药 (共6个周期)，同时接受特瑞普利单抗 (240 mg) 静脉给药 Q3W 和仑伐替尼 (8 mg) 口服给药 (每日一次，持续1年)。目前研究已有初步结果，但未来仍需III期临床研究的验证。
小结
BTC发病率呈上升趋势且预后极差。近年来随着各种治疗方法的进展，胆道恶性肿瘤患者的生存时间得以延长。围术期辅助治疗对于可切除BTC患者增加R0 切除率及延长OS 至关重要，具体的治疗手段仍需进一步探索。在晚期患者中，局部联合、靶向/免疫联合方案一线治疗取得初步疗效。未来多学科联合治疗是BTC治疗的发展方向，并带来更多临床获益。
总结
从最初的单纯手术，到局部治疗兴起，再到目前蓬勃发展的免疫靶向治疗时代，肝胆领域的新药研发显著改善了患者的生存，为治疗带来了无限希望。局部+系统、靶向+免疫、靶向+免疫+化疗等多种不同联合方案层出不穷，展现出较高的有效性，未来可期。机遇往往与挑战并存，如何筛选最佳获益人群，寻找有效的应答/耐药预测生物标志物，选择合理的治疗方案都将是未来必须面对和解决的问题。
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2. Pelizzaro F, Farinati F, Trevisani F. Immune Checkpoint Inhibitors in Hepatocellular Carcinoma: Current Strategies and Biomarkers Predicting Response and/or Resistance[J]. Biomedicines. 2023,11(4):1020.
3. Park JS, Gazzaniga FS, Wu M, et al. Targeting PD-L2-RGMb overcomes microbiome-related immunotherapy resistance[J]. Nature. 2023, 617(7960):377-385.
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TACE一直是肝细胞癌（HCC）治疗的重要手段之一，极大提高了患者的可选择性以及患者的预后。TACE也一直在学者的探索中，应用不断进步。现有幸邀请到中国医科大学附属第一医院介入治疗科邵海波教授及河南省肿瘤医院微创介入科胡鸿涛教授对2023年第二季度肝脏介入治疗领域几篇重要文献进行盘点解读，希望能为临床诊疗提供一些新的启发和思考。
专家简介
中国医科大学附属第一医院介入治疗科主任
中华医学会放射学分会介入学组委员
中国医师协会介入医师分会委员
中国抗癌协会肿瘤介入学委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤微创治疗委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）放射介入治疗专委会常务委员
中国医药教育协会介入微创治疗专委会常务委员
辽宁省医学会介入医学分会副主任委员
沈阳市医学会肿瘤介入学分会副主任委员
河南省肿瘤医院微创介入科副主任
河南省医学会介入治疗专业委员会候任主委
中国抗癌协会肿瘤消融治疗专业委员会常委兼秘书
中华医学会放射学分会青年委员
中国抗癌协会肿瘤介入委员会青年委员
河南省抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会副主任委员
河南省医师协会介入治疗学分会常委
在近期发表的指南中，对于TACE是否有更新的推荐意见？
答：在2023年发表的加拿大《Clinical consensus statement: Establishing the roles of locoregional and systemic therapies for the treatment of intermediate-stage hepatocellular carcinoma in Canada》指南中，对TACE相关的治疗有了更详细的推荐意见。TACE[或载药微球经动脉化疗栓塞(DEB-TACE)]是中期HCC的标准方案；DEB-TACE是与cTACE疗效相似且可最大限度减少与化疗相关不良事件的治疗方案；而钇-90微球放射栓塞（Y90-TARE）则可作为TACE替代选择，可用于中期、不可切除HCC患者初始治疗、不良反应更少，且相对于索拉非尼具有相当的生存获益和更好的肿瘤应答，可用于既往TACE治疗/失败和其他不符合TACE的患者。2022年中国医科大学附属第一医院介入科成功为两名大肠癌肝转移患者实施Y90微球介入治疗手术。一位是69岁的女性患者，确诊乙状结肠癌已经22个月，先后历经乙状结肠癌根治和肝转移瘤切除手术，复发后多线化疗失败，仍未控制住肝转移瘤的生长；另一位是36岁的男性患者，确诊结肠癌肝转移28个月，先后行9周期化疗，3次肝脏转移瘤微波消融治疗，仍未控制住肿瘤生长。两名患者经院内多学科诊疗专家及海外专家讨论，进行精准影像评估和锝[99mTe]-MAA模拟手术，一致认定患者进行Y90树脂微球介入手术是最佳选择。术后患者无不良反应，PET-CT评估显示Y90微球分布满意，符合治疗前预期，患者于术后第二天顺利出院，也是东北地区首次开展这种先进肿瘤治疗技术。
此外，在不适合TACE治疗的HCC患者中，指南也提出可选择系统治疗。如索拉非尼、仑伐替尼、阿替利珠单抗+贝伐珠单抗等一线治疗选择，且相对于索拉非尼，后两种治疗方案可能在生存获益、不良反应、客观应答率方面存在非劣效性或优效性1。
问：除传统TACE外，哪些其他介入治疗手段的进展同样值得关注？
答：在cTACE之外， Y90-TARE、DEB-TACE都是我们值得关注的介入治疗手段。
我们先来看Y90-TARE在肝内胆管癌（iCCA）中的进展。一项回顾性研究，共纳入接受Y90-TARE治疗128例iCCA患者，分析治疗后3、6和12个月的生存结果。结果显示，Y90-TARE治疗的分布分别为一线治疗25.4%，二线治疗38.4%，挽救性治疗36.2%，这些患者3个月疾病控制率分别为68.6%、52.8%、54.0%，6个月分别为31.4%、15.1%、12.0%，1年分别为17.1%、5.7%、6.0%。在接受Y90-TARE作为一线、二线和挽救治疗的患者中，mOS分别为12.0个月、11.8个月和8.4个月。三组间无显著差异（P=0.15），肝肿瘤负荷对mOS无显著影响（P=0.12）。因此，在晚期iCCA中，二线和挽救性Y90-TARE可能是重要的治疗选择，但仍需进一步的探索以验证2。TRENDY研究探索了DEB-TACE在HCC中的应用。TRENDY研究是一项多中心随机研究，比较DEB-TACE与立体定向放射治疗 (SBRT) 对肝细胞癌 (HCC) 患者的疗效，研究共纳入30例患者，最终分别有16例、12例患者接受DEB-TACE、SBRT治疗。主要终点为至疾病进展时间 (TTP)。次要终点为局部控制 (LC，local control)、OS、缓解率等。结果中，中位随访时间为28.1个月，DEB-TACE 组的中位 TTP 为12个月，SBRT 组为19个月 (P=0.15)；DEB-TACE组的中位LC为12个月，SBRT 组的中位LC>40个月 (未达到，NR) (P=0.075)；DEB-TACE组的中位OS为36.8个月，SBRT 组为44.1个月 (P=0.36)。事后分析显示，SBRT 组的1年和2年 LC 均为100%，而 DEB-TACE组为54.4%和43.6% (P=0.019)。两种治疗方式的缓解率均>80%；在DEB-TACE后观察到了三个≥3级的可能相关毒性事件，SBRT 治疗后没有观察到相关毒性。因此，SBRT 未显著改善DEB-TACE后的TTP，而SBRT显示出比DEB-TACE更高的局部抗肿瘤活性，且对 OS、毒性无不利影响3。
问：我们当下是否能够预测TACE治疗超Up-To-7标准中期HCC的治疗结局？
答：当下，已有研究阐明超up-to-7标准的中期HCC应用TACE治疗获得完全缓解 (CR) 并确定其预测因素。一项临床研究，共纳入120例在接受TACE作为初始治疗的中期HCC患者中，72例最终符合超up-to-7标准，Child-Pugh<7分，在首次TACE后4周内未接受联合治疗。对CR率和OS进行评估，通过Logistic回归分析以确定CR的预测因素。结果显示，CR率为56.9%，总中位生存时间 (MST，median survival time) 为37.7个月，CR组的MST为38.7个月，非CR组为28.0个月 (p=0.018)。符合up-to-11标准的HCC是CR的唯一预测因素，符合up-to-11标准的HCC患者的CR率和MST分别为70.7%和37.7个月，超up-to-11标准的患者的CR率和MST分别为38.7%和32.7个月。首次TACE和第2次TACE后Child-Pugh评分恶化患者分别占24.2%和12.0%，改良白蛋白-胆红素评分 (mALBI) 恶化患者分别占17.6%和7.4%。因此，对于超up-to-7标准的中期HCC，TACE可获得较高的CR率，延长总生存期。CR的预测因素为符合up-to-11标准。虽然肝功能恶化并不严重，但仍需要注意4。
问：近期TACE联合其他局部治疗的探索有哪些？
答：大多数HCC患者诊断时已处于中晚期，TACE是BCLC B期或肝功能正常、以及无肉眼血管侵犯或肝外扩散的多结节性HCC患者的一线治疗。在既往为数不多的研究中，TACE+适形放疗（CRT）联合治疗取得了积极的结果，但探索仅是在晚期HCC中，且患者多以HBV或HCV为主要病因。在早期患者中，TACE+CRT的结果仍是未知的5。
TACERTE是一项开放标签的随机对照研究，探讨了TACE+CRT在早期HCC患者（>70%为BCLC A期）中的疗效与安全性。研究共纳入120例HCC患者，患者以1:1比例接受2-3次TACE（A组，n=64）或1次TACE+外部适形放射治疗（CRT，B组，n=56）。研究主要终点是意向治疗人群的无进展生存期（PFS）5。尽管TACE+CRT倾向于HCC的局部控制改善，但联合策略似乎并未能提高PFS或总生存率，且更频繁地导致肝脏相关的不良反应。这就使得我们对TACE联合CRT的方案一定要谨慎对待。
问：近期，介入联合系统治疗的探索又有哪些进展？
答：既往的研究中发现，TACE可为伴有PVTT的HCC患者提供生存获益，并得到了指南推荐与广泛的应用。基于FOLFOX的肝动脉灌注化疗（HAIC）是晚期HCC的有效治疗方法，且与仅TACE相比，HAIC可显著改善OS。将HAIC与系统治疗联合，其协同机制之一可能是通过靶向药物治疗后使肿瘤血管正常化，利于介入灌注药物发挥更大的抗肿瘤作用。因此，HAIC在伴PVTT的HCC患者中的探索值得进一步验证。近期一项研究中，共纳入743例HCC伴PVTT患者，139例接受HAIC+酪氨酸激酶抑制剂+PD-1抑制剂、604例仅接受TACE治疗6。另一项真实研究中，共纳入135例晚期HCC患者，约60%患者伴有PVTT，接受HAIC联合靶免治疗7。这两项研究为HAIC+靶免的三联疗法对于晚期HCC、尤其是伴PVTT的患者的作用提供证据。
总结
介入治疗的不断发展，为HCC患者带来了更多的选择与希望。中期肝癌异质性较强，应根据患者的个体情况选择合适的介入手段；而探索新的中期亚分期标准，筛选TACE治疗最佳目标人群，才能给患者带来更多临床获益。介入的联合治疗进一步提升了患者的预后，尤其是与系统治疗的联合，不仅覆盖了更多类型的患者，而且生存结局也令人大受鼓舞。期待未来介入治疗的探索能够更上一层楼。
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审批编号：MI-PD1-4992-CN
过期日期：2023-12-31
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