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L858R突变患者：EGFR-TKI联合化疗或是潜在优选治疗方案

2023年09月06日

来源：肿瘤资讯

EGFR-TKI是EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线标准治疗方案。III期FLAURA研究提示，奥希替尼相比一代吉非替尼或厄洛替尼治疗EGFR敏感突变阳性（19外显子缺失突变或21外显子L858R突变，后文简写为19del和L858R）NSCLC患者有显著的PFS获益，有显著且目前唯一的OS获益，还有显著的CNS PFS获益（奥希替尼组和一代EGFR-TKI组的中位PFS分别为18.9个月和10.2个月，PFS HR=0.46，95% CI 0.37-0.57，P＜0.001，中位OS分别为38.6个月和31.8个月，OS HR=0.799，95.05% CI 0.641-0.997，P=0.0462）。虽然已经取得了非常显著的进展，但治愈肺癌，或者退而求其次，将肺癌变成一种慢性疾病，在现阶段依旧可望不可及，横亘在这个伟大梦想前面的其中一座大山便是耐药问题。其中一个潜在的解决思路就是联合治疗，比如EGFR-TKI联合化疗。既往一项III期NEJ-009研究提示，使用一代EGFR-TKI联合化疗相比EGFR-TKI单药一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者，有显著的PFS获益和显著的ORR获益，但对于不同突变类型的患者，似乎疗效并不一致，尚存争议，有待进一步探索。本研究旨在探索EGFR-TKI单药相比EGFR-TKI联合化疗治疗晚期EGFR 19外显子缺失突变或21外显子L858R突变肺腺癌患者的临床有效性和预后特征。

研究简介

本研究回顾性纳入2016年6月至2018年10月间新诊断为EGFR 19外显子缺失突变或EGFR 21外显子L858R突变阳性的110例晚期肺腺癌患者，并评估一线接受EGFR-TKI联合含铂双药化疗（观察组）或EGFR-TKI单药（对照组）治疗的ORR、DCR、中位PFS、1年和2年的OS率等。

表1：EGFR 19外显子缺失突变和21外显子L858R突变患者的临床基线特征（n，%）。组间患者基线特征均衡

表2：观察组和对照组患者的基线特征（n，%）。组间患者基线特征均衡

研究结果

对于EGFR 19外显子缺失突变和EGFR 21外显子L858R突变阳性的肺腺癌患者而言，相比使用EGFR-TKI单药治疗（对照组），在使用EGFR-TKI联合含铂双药化疗治疗（观察组）的患者中观察到更好的ORR、PFS和2年OS率；但DCR和1年OS率没有显著差异。整体ORR分别为81.4%和52.2%，中位PFS分别为12.0个月和9.0个月，2年OS率分别为72.1%和52.2%，以上均有显著的统计学差异（P＜0.05），整体DCR分别为95.3%和88.1%，1年OS率分别为90.7%和83.6%，以上均没有显著的统计学差异（P＞0.05）。
对于EGFR 19外显子缺失突变阳性的肺腺癌患者而言，相比使用EGFR-TKI单药治疗（对照组），在使用EGFR-TKI联合含铂双药化疗治疗（观察组）的患者中观察到更好的ORR和中位PFS，但DCR和1年/2年OS率没有显著差异。ORR分别为81.8%和54.3%，中位PFS分别为14.5个月和11.0个月，以上均有显著的统计学差异（P＜0.05），但DCR分别为95.5%和91.4%，1年OS率分别为90.9%和85.7%，2年OS率分别为72.7%和60.0%，以上均没有显著的统计学差异（P＞0.05）。
对于EGFR 21外显子L858R突变阳性的肺腺癌患者而言，相比使用EGFR-TKI单药治疗（对照组），在使用EGFR-TKI联合含铂双药化疗治疗（观察组）的患者中观察到更好的ORR、中位PFS和2年OS率，但DCR和1年OS率没有显著差异。ORR分别为81.0%和50.0%，中位PFS分别为12.0个月和9.0个月，2年OS率分别为71.4%和43.8%，以上均有显著的统计学差异（P＜0.05），但DCR分别为95.2%和84.4%，1年OS率分别为90.5%和81.3%，以上均没有显著的统计学差异（P＞0.05）。

表3：EGFR 19外显子缺失突变和21外显子L858R突变患者的短期有效性结果

表4：EGFR 19外显子缺失突变和21外显子L858R突变患者的生存结果

图1：观察组和对照组中EGFR 19外显子缺失突变和21外显子L858R突变患者的生存曲线。其中蓝色曲线代表观察组的中位PFS（12个月，95% CI：10.2-13.8个月），绿色曲线代表对照组的中位PFS（9.0个月，95% CI：9.9-12.1个月），两组有显著的统计学差异（P=0.001）

图2：观察组和对照组中EGFR 19外显子缺失突变患者的生存曲线。其中蓝色曲线代表观察组的中位PFS（14.5个月，95% CI：11.2-17.8个月），绿色曲线代表对照组的中位PFS（11.0个月，95% CI：9.9-12.1个月），两组有显著的统计学差异（P=0.025）

图3：观察组和对照组中EGFR 21外显子L858R突变患者的生存曲线。其中蓝色曲线代表观察组的中位PFS（12.0个月，95% CI：11.0-13.0个月），绿色曲线代表对照组的中位PFS（9.0个月，95% CI：7.8-10.2个月），两组有显著的统计学差异（P=0.019）

研究讨论

目前，靶向治疗联合化疗可改善疗效的具体作用机制尚不清楚。有些研究提示：先用化疗后用靶向治疗或化疗和靶向治疗同时使用可上调肿瘤细胞的EGFR蛋白表达并调强信号传导并最终改善EGFR-TKI的靶向性和敏感性。还有一些研究提示：高表达EGFR蛋白的肿瘤细胞相对而言对化疗更为敏感，而肿瘤对化疗的耐药主要与生长信号下调有相关性，EGFR-TKI能有效的抑制化疗介导的DNA损伤修复并维持化疗药物在细胞内的浓度，最终促进并维持化疗诱导的肿瘤细胞凋亡，此外还可以影响肿瘤微环境中VEGF（血管内皮生长因子）、TGF-α（转化生长因子-α）和白介素-8（IL-8）的表达和分泌，从而抑制化疗后肿瘤微血管的初始形成。

虽然长期的生存数据尚缺，但靶向联合化疗确实可以延缓靶向药物的耐药。因为肿瘤的异质性，不同的突变部位有不同的EGFR突变类型，对靶向药物的敏感性也并不相同。既往针对EGFR突变阳性且接受靶向联合治疗的患者，很少会对不同的突变部位进行随访，对不同的EGFR突变类型的治疗有效性也存在争议。在本研究中观察到，相比EGFR-TKI单药，EGFR-TKI联合化疗治疗EGFR 19del或L858R突变阳性的晚期肺腺癌有ORR和mPFS获益，尤其在L858R的患者中观察到有长期生存获益的趋势。

研究总结

相比EGFR-TKI单药治疗，EGFR-TKI联合含铂双药化疗治疗EGFR 19外显子缺失突变或L858R突变的晚期肺腺癌患者有中位PFS和ORR改善，尤其在L858R突变阳性的患者中观察到，使用EGFR-TKI联合化疗的患者有更为长期的生存获益趋势。EGFR-TKI联合化疗可能是一种有效的延缓靶向药物治疗耐药的治疗策略，而且相比19del的患者， L858R的患者可能获益更多。

写在最后的话

本研究仅纳入接受吉非替尼或埃克替尼的患者，这两款药物均属于一代EGFR-TKI。前文也提到，III期FLAURA研究提示，奥希替尼相比一代EGFR-TKI治疗EGFR敏感突变阳性NSCLC患者有显著的PFS获益，有显著且目前唯一的OS获益，还有显著的CNS PFS获益。因此，如果使用奥希替尼联合含铂双药化疗，是否有更好的治疗结局，非常值得期待和关注，尤其是在L858R患者中的疗效。小编也了解到，奥希替尼联合含铂双药化疗相比奥希替尼单药治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的III期FLAURA2研究马上就要在2023年WCLC大会上公布结果，让我们一起拭目以待吧。

参考文献

Jinhua Zhou, et al. Medicine (Baltimore). 2023 Jun 30;102(26):e34110.

责任编辑：CY
排版编辑：Alin

2023年09月09日

夏月琴

盐城市第七人民医院（盐城市公共卫生临床中心、盐城市职业病防治院） | 肿瘤内科

奥希替尼联合含铂双药化疗相比奥希替尼单药治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的III期FLAURA2研究期待在2023年WCLC大会上公布结果利于临床更好地延长患者生存。