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FLAURA2研究公布在即，再读安全性“试车”研究

2023年09月04日

来源：肿瘤资讯

奥希替尼是一种第三代EGFR-TKI，可选择性抑制EGFR敏感突变和EGFR T790M突变，且有很好的血脑屏障通透性。在III期FLAURA研究中，奥希替尼相比厄洛替尼或吉非替尼一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者有显著的PFS、OS和CNS PFS获益，基于以上研究，包括NCCN指南、ESMO指南和CSCO等国际国内权威指南均一致推荐奥希替尼为一线标准治疗方案，但耐药依旧不可避免。临床前研究提示，EGFR-TKI联合化疗有潜在的协同作用，可限制获得性耐药的发展。临床研究也提示，一线EGFR-TKI联合化疗相比EGFR-TKI单药治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC有更好的生存结局，在2项III期随机对照研究中均观察到吉非替尼联合卡铂和培美曲塞相比吉非替尼单药治疗，有统计学意义和临床意义的PFS和OS改善，但在联合组中也观察到更多的3级及以上的不良事件，主要包括血液学毒性以及化疗诱导的肾毒性。当然，这些不良事件被认为是可管理的。FLAURA2是一项III期临床研究，旨在评估奥希替尼联合铂类和培美曲塞相比奥希替尼单药一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性，研究结果预计将在北京时间2023年9月11日的WCLC大会上公布主要研究结果。在此，再度回顾安全性预实验的研究结果。

在安全性预试验中共纳入30例患者，分为两组，每组15例患者，两组患者的基线特征均衡，大部分是亚裔和女性患者，中位年龄61岁。至数据截止，13例患者接受奥希替尼联合卡铂和培美曲塞的治疗，10例患者接受奥希替尼联合顺铂和培美曲塞的治疗，中位奥希替尼药物暴露时间为3.81个月，中位培美曲塞药物暴露时间为4.14个月，中位卡铂和顺铂的药物暴露时间相似，分别为2.76个月和2.79个月。

27例患者报道了不良反义（AE），奥希替尼联合卡铂和培美曲塞的最常见AE为便秘，奥希替尼联合顺铂和培美曲塞的最常见AE为恶心，发生率均为60%。两组患者报道的严重不良事件（SAE）发生率相似。在奥希替尼联合卡铂和培美曲塞组中，没有患者需要下调奥希替尼的剂量，有2例患者中断过奥希替尼的治疗但没有中止。在奥希替尼联合顺铂和培美曲塞组中，有1例患者需要下调奥希替尼的剂量（AE：发热、低钠血症、皮疹），有2例患者中断过奥希替尼的治疗。7例患者因为研究用药相关的AE导致治疗中止，相关的AE包括肺炎、血小板降低和致死性的咳血等。这例死亡病例经研究者考虑可能与研究治疗没有相关性，患者死亡时仍在接受奥希替尼治疗，死亡主要归因于非小细胞肺癌。

在所有研究人群中，11例患者报道了≥3级的AE，其中10例患者考虑与治疗有因果关系，未观察到实验室评估、生命体征或身体检查结果的临床相关变化。这11例患者中的8例报告了12个≥3级血液学AE，其中7例患者的AE考虑与治疗相关，但在后续治疗中趋于稳定。

表1：安全性信息汇总

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图1：任意治疗相关的最常见不良事件（＞10%的研究人群发生）和≥3级的AE

总而言之，奥希替尼联合化疗是可耐受的，AE以轻至中度为主。AE和剂量调整或剂量中断之间没有特定模式。只有1例患者因为肺炎中止了所有研究相关的药物治疗，包括奥希替尼，但大多数患者仍继续接受奥希替尼的治疗。目前观察到的安全性数据与奥希替尼单药治疗的安全性数据以及铂类联合培美曲塞治疗的安全性数据一致，也没有证据表明联合治疗可能产生额外的或新的治疗毒性，与既往其他II期和III期EGFR-TKI联合化疗的研究安全性结果相似。血液学毒性也在化疗药物的预期范围内并且是可逆的，还可通过标准临床实践进行管理。相比奥希替尼单药治疗，联合化疗后，奥希替尼及其代谢产物AZ5104的暴露没有差异，没有观察到有显著临床意义的交互作用。以上初步的安全性结果支持继续开展奥希替尼联合化疗的III期FLAURA2研究，也支持进一步开展一线奥希替尼治疗后出现非CNS进展患者继续接受奥希替尼联合铂类和培美曲塞治疗的III期COMPEL研究。

参考文献

D Planchard, et al. ESMO Open. 2021 Oct;6(5):100271.

责任编辑：CY
排版编辑：Alin