九月一日开学季，神兽回笼，好的一面是父母终于不用担心孩子们在外面疯跑了，坏的一面是每天催促作业鸡飞狗跳的日子又要开始了！孩子们都很辛苦，但，既然没有躺赢的命，那就起来奔跑吧！
本期GIST月评检索了来自Pubmed 2023.07.26-2023.08.25的GIST相关文献，排除仅发表英文摘要与非英文的论文，共23篇，中国学者发表论文6篇。本期选择6篇文献进行解读，17篇文献列表。其中瑞戈非尼一线治疗野生型GIST的II期研究正式发表，对大家所关注的包括SDHB在内的野生型GIST药物治疗选择会有重要的参考意义；SSG/AIO研究的PI Heikki Joensuu教授撰写的辅助治疗综述对我们更加深入认知GIST辅助治疗的热点问题会有更多帮助；此外，两项基础研究、影像组学与腹腔镜手术研究均可能为我们学习GIST带来新的视角与热点！
本期文献月评检索与文字排版得到了范雯霏女士的大力帮助，同时感谢再鼎医学GI团队协助进行论文标题首页的排版与编辑，最后感谢刘丹博士的校审！
GIST重量级
1. REGISTRI: 瑞戈非尼在KIT/PDGFRA野生型转移性GIST一线的应用：西班牙（GEIS）、意大利（ISG）和法国肉瘤组（FSG）的合作II期试验★★★★★
REGISTRI: Regorafenib in first-line of KIT/PDGFRA wild type metastatic GIST: a collaborative Spanish (GEIS), Italian (ISG) and French Sarcoma Group (FSG) phase II trial
【摘要】：
背景：大约15%的成年GIST患者不携带KIT和PDGFRα基因突变的野生型（KP-wtGIST）肿瘤。这些肿瘤通常具有SDH缺陷，表现出更惰性的行为，并且对伊马替尼具有耐药性。KP-wtGIST的潜在致癌机制包括通过MAPK途径或BRAF激活突变过度表达HIF1α高IGFR信号等。由于瑞戈非尼抑制这些信号通路，因此假设它可能更积极地作为晚期KP wtGIST的前期治疗。
方法：在经过二代测序中心确认的情况下，这项国际II期临床试验纳入了未曾接受过晚期疾病全身治疗的晚期KP-wtGIST成年患者。符合条件的患者每28天接受一次瑞戈非尼治疗，每天160 mg，持续21天。主要终点是疾病控制率（DCR），根据RECIST 1.1，在12周时通过中心放射学评估。
结果：从2016年5月到2020年10月，通过Sanger测序确定了30名患者为KP-wtGIST，其中16名患者经由NGS进行中心分子筛选得到确认。最终有15名患者被纳入研究并接受了瑞戈非尼治疗。由于COVID疫情的爆发导致招募速度缓慢，研究被提前关闭。中心评估显示，12周时的疾病控制率为86.7%。在其中的60%患者中，肿瘤出现了某种程度的缩小，中心评估显示有13%出现部分缓解，87%出现稳定病情。与其他KP-wtGIST患者相比，SDH缺陷型GIST表现出更好的临床疗效。
结论：与其他酪氨酸激酶抑制剂相比，瑞戈非尼在KP wtGIST中的活性良好，尤其是在SDH缺陷的GIST亚群中，应将其作为晚期KP wtGIST的前期治疗。
【简评】：
对于存在KIT/PDGFRA突变的胃肠间质瘤（GIST），酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如伊马替尼展现出了很好的治疗效果，极大的提高了这类患者的预后。但是大约10-15%的成人GIST患者和所有儿童GIST患者却不携带KIT或PDGFRA突变而被称为KP wtGIST，伊马替尼对这类患者并没有显著的疗效，这类患者又可以进一步细分，其中SDH缺陷型GIST占比最多。之前已有研究提示舒尼替尼和瑞戈非尼可能对部分野生型GIST有效，本文就是聚焦于转移性KP wtGIST的一线治疗，这项II期临床试验发现：瑞戈非尼能在KP wtGIST患者中能实现较满意的疾病控制率，尤其是在SDH缺陷的GIST亚群中，这些研究发现为晚期KP wtGIST的前期治疗方案给出了一定的指导作用。SDH缺陷型是GIST领域的研究热点，因为目前仍处于无药可用的阶段，既往不少临床研究做了许多尝试，包括Linsitinib、舒尼替尼等始终未能取得令人满意的效果。此项研究中提示，瑞戈非尼能够让大部分病人（87%）获得较长时间的不进展，但是肿瘤缓解率仍然比较低，仅13%出现部分缓解，尚不知是由于药物的作用还是疾病本身的特点产生的研究数据，包括笔者所在课题组主导的HQP1351临床研究，目前的客观缓解率也是维持在20-25%。由此判断，靶向治疗最终还是需要真正针对靶点的治疗，而不是多数靶点的大包围覆盖，才能大幅度的提高患者的预后。当然，目前在无药可用的阶段，这些药物仍可以成为临床治疗以及临床药物研发的重要选择。
基础研究/病理版块
1. GIST中存在胚胎干细胞因子FOXD3 (Genesis)缺陷★★★
Embryonic stem cell factor FOXD3 (Genesis) defects in gastrointestinal stromal tumors
【摘要】：
GIST是一种间叶源性肿瘤，起源于Cajal间质细胞 (ICC)，常由酪氨酸激酶受体(TKR) KIT或PDGFRA的过度表达引起。该文中，我们数据表明胚胎干细胞因子FOXD3（起初被命名为“Genesis”，在胃肠道和神经嵴细胞发育中均发挥作用）参与GIST发生，并在体外及体内FOXD3缺陷型斑马鱼和小鼠模型中探索了FOXD3作用。58例野生型GIST患者样本进行了分子分析，包括sanger序列、CGH和甲基化检测。运用免疫组织化学和Western blot方法检测FOXD3表达。此外，我们在组织样本和转染的细胞中进行了体外功能研究，对鉴定出的变异体进行致病性验证。在孤立性GIST中鉴定出胚系突变尤其是失活的FOXD3序列变异(p.R54H和p.Ala88_Gly91del)。染色体1p缺失是肿瘤中最常见的染色体异常。体外实验表明，这些变异存在时，FOXD3表达缺陷。动物实验显示出，胃肠道神经网络被破坏且ICC细胞的数量和分布发生改变。FOXD3抑制人细胞中KIT的表达，FOXD3失活诱导斑马鱼和小鼠中ICC细胞的增加，这为“FOXD3缺陷与KIT过表达之间存在功能联系从而促进GIST形成”提供证据。
【简评】：
该文章看起来简单，但细读该文章还是花了笔者一定时间。先说明一点，笔者觉得该文章题目真心不太恰当，根据文章结果，最多是野生型GIST中存在FOXD3缺陷，并不是全部GIST。笔者猜测，该文章设计时，作者肯定很想从该少众群体中挖掘出非常有意义的分子并进行验证，最后或许因为各种原因，把这些结果投稿至该杂志。不过，笔者还是觉得，该文章的结果意义跟该杂志的暂时影响因子不太相符，不管怎样，咱不以影响因子论英雄。该文虽然样本量不大，但针对的都是比例较低的野生型GIST，确切来讲主要以Carney三联征相关性GIST为主，所以这是一个罕见的群体，作者充分发挥了多中心合作精神，收集了58例样本，实属不易。通过组学手段，发现FOXD3所在的染色体1p区域缺失频率较高（22.7%），且部分野生型GIST中检测出FOXD3编码区变异，还有部分样本检测出DNA甲基化，总体上来讲，这些变异或多或少影响FOXD3表达，FOXD3表达缺陷引起KIT表达升高，推测可能与GIST形成有关。该文章还有很大的深入探索价值，也会对临床深入了解GIST提供依据，目前该文章下此结论，有些证据不足，毕竟未实验证实FOXD3缺陷引起了GIST发生。对于该文章，比较有意义的是展示了一例FOXD3甲基化患者，面部皮肤色素沉着现象，该现象在斑马鱼模型中也表现出，这隐约中再次将FOXD3与黑色素瘤联系在一起，大家都很清楚，GIST与黑色素瘤看似毫不相干的两个肿瘤，但有一个共同的相同点，就是KIT基因。我想，该文章后续还有很多值得探索的，譬如FOXD3是否真的参与GIST形成以及参与形成的机制？FOXD3表达是否与KIT呈负相关？FOXD3在所有GIST中的表达或变异情况如何？等。
2. GIST中靶向BCL6可促进p53介导的细胞凋亡以增强伊马替尼抗肿瘤活性★★★★
Targeting BCL6 in gastrointestinal stromal tumor promotes p53-mediated apoptosis to enhance the antitumor activity of imatinib
【摘要】：
伊马替尼为GIST的治疗带来革命性变化，然而，大多数患者不可避免会发生伊马替尼获得性耐药。二线和三线治疗药物的临床获益均不显著，中位疾病进展时间为4-6个月，亟需探索新型治疗策略。该文中，我们发现，伊马替尼处理GIST细胞后，BCL6（已知的癌驱动基因和转录抑制子）表达显著升高。升高的BCL6抑制细胞凋亡并促进伊马替尼耐药。从机制上讲，BCL6将SIRT1募集到TP53启动子，介导组蛋白乙酰化在转录水平抑制TP53表达。p53表达下降从而削弱了细胞凋亡，促进GIST细胞对伊马替尼耐药。结果较一致的是，BCL6高表达的GIST细胞经BCL6抑制剂BI-3802处理后，对伊马替尼治疗敏感。此外，在体内外实验中，不论是伊马替尼敏感细胞还是伊马替尼耐药细胞，BI-3802联合伊马替尼具有显著的协同抑制作用。我们结果说明，BCL6在伊马替尼耐药中发挥作用，联合BCL6抑制剂和伊马替尼有望成为GIST的潜在治疗策略。
【简评】：
真心为我们国内学者自豪，针对少众肿瘤在国际上发出自己的声音。这篇文章通过严谨的实验，一步步证实了上述发现（不再赘述），核心关键是围绕BCL6分子，剖析了其参与伊马替尼耐药的可能机制及其作为潜在新靶点的价值。开展GIST工作的同行都很清楚，想基于目前GIST现状开展科学研究好像有很多想法，但貌似除了研究耐药又不知哪些方向还有意义（可能这句话是废话，整个肿瘤领域的科研都这么卷了，即便方向五花八门，也貌似不知如何下手）。伊马替尼获得性耐药，年年说，日日提，目前除了继发突变的证据较确切，其他的结果提示很多（也包括该文发现的BCL6），均很难支撑在临床患者中验证。回到该文章，文章的故事不长，也尚有很多问题未回答（如GIST细胞加入伊马替尼处理后不久，BCL6表达就升高，实际临床中大多数患者服用伊马替尼后肿瘤会缩小，后续才耐药），但一步步的实验数据给这个小故事一个较完美的闭环结束。我们猜测下，假如后续有较好的靶向BCL6药物问世，在GIST中开展临床试验的几率也少之又少。纵观GIST这几线药物的研发获批历程以及目前GIST药物治疗情况，一线伊马替尼的单药地位还有谁能撼动呢（当然部分特殊突变类型患者除外）？后线几个单药谁排老二谁排老三老四发生变化不足为奇，毕竟伊马替尼耐药后，患者从后线获益的程度尚不令人满意。再回到GIST的联合治疗，目前尚无突破，或许GIST的驱动分子太明确单一的原因，药物直冲着老巢去了。但现状却又告诉我们，星星之火可以燎原，肿瘤细胞哪怕有一线希望都会重建其根据地。最后回到正题，GIST研究耐药大多围绕伊马替尼，其他药物耐药机制鲜有定论，其实临床GIST治疗均比较规范，GIST全程治疗的样本留取非常关键，用好现在的多组学，感觉还是能挖掘到某些有意义分子。
外科版块
1. 胃肠道间质瘤的单孔腹腔镜手术是否取决于肿瘤的位置？★★★
Is single incision laparoscopic surgery (SILS) for gastric gastrointestinal stromal tumor (GIST) dependent on the location of the tumor?
【摘要】：
背景：我们比较了单孔腹腔镜手术(single-incision laparoscopic surgery, SILS)和常规腹腔镜手术(conventional laparoscopic surgery, CLS)在治疗胃肠道间质瘤上的手术效果。
方法：我们于2020年11月至2022年4月期间，在一家三级医疗中心前瞻性招募了15例胃GIST患者并进行了单孔腹腔镜胃楔形切除术。在早期围手术期结果上，对接受SILS治疗的患者与接受CLS治疗的患者进行比较。在治疗胃GIST上，SILS的手术切除指征与CLS的手术切除指征没有区别。
结果：共30例患者被分为SILS组(n=15)与CLS组(n=15)。SILS组和CLS组在术中估计出血量和术中输血量上无显著差异。SILS组未出现术中并发症、中转为多孔腹腔镜手术、中转开放手术等情况。在近端肿瘤中，进行CLS治疗比SILS治疗更常见(P=0.045)。肿瘤位于胃大弯的GIST中，进行SILS治疗比进行CLS治疗更为常见，但差异无统计学意义(P=0.08)。SILS组的平均切口长度(3.2±0.7cm)比CLS组(7.3±5.2cm)短4.1cm, P值为0.01。SILS组的术后镇痛剂量(0.4±1.4)明显低于CLS组(2.1±2.3)，P值为0.01。此外，在术后镇痛药使用时长上，SILS组(0.4±0.7)比CLS组(2.0±1.8)短，P值为0.01。两组间在术后早期并发症上无显著差异。
结论：在治疗胃GIST上，SILS与CLS一样安全、可行、有效，且两者在术后并发症、疼痛、伤口愈合美观度上具有可比性。此外，SILS的开展不受肿瘤类型和位置的影响。
【简评】：
自上世纪80年代CLS技术问世以来，CLS手术已被广泛运用与研究，其安全性与手术效果在包括胃切除术在内的众多普外科手术中得到证实。随着SILS的出现，SILS在阑尾切除术、胆囊切除术、减重手术等术式中已得到推广普及，与CLS相比，在具备伤口愈合美观度优势的同时，手术效果上同样令人满意。当前SILS在胃GIST手术中的运用尚未得到广泛认可，在该研究发表前，有相关研究对SILS与CLS治疗位于特定部位的胃GIST进行了比较，初步证实了在胃GIST中开展SILS的安全性与可行性。该研究在先前研究的基础上，招募了胃GIST病例进行SILS和CLS手术效果的比较，发现组间在术中、术后并发症方面无明显差异。该研究的样本量较小，未进行SILS与CLS的随机分组，同时随访时间较短而未能观察到长期生存获益情况，这些局限性限制了结果的可推广性，还有待进一步探索研究。但随着相关手术器械的研发改善与手术技术的改进，SILS治疗对胃GIST的有效性可能进一步提升，有成为未来GIST的首选治疗方法之一的潜力，也期待后续有更多病例数、长期预后结局数据的相关研究报道。
影像版块
1. 基于胃肠间质瘤病理切片构建深度学习模型预测患者生存期和肿瘤基因突变★★★
Deep learning predicts patients outcome and mutations from digitized histology slides in gastrointestinal stromal tumor
【摘要】：
根据AFIP/Miettinen分类标准和关键性肿瘤基因突变行风险度分层是胃肠间质瘤（Gastrointestinal Stromal Tumor，GIST）患者诊断治疗决策的主要工具。然而AFIP/Miettinen分类标准依赖于人工记录肿瘤细胞核分裂数，其缺陷性在于病理科医师间的记录不一致。显然，AFIP/Miettinen分类标准必然存在对于GIST患者分层不准确问题。鉴于基因检测金钱和时间成本均较高，尚不能广泛应用于所有患者。准确风险度分层和基因预测的新方法将非常有助于精准实施辅助化疗。本研究基于HE染色病理切片构建深度学习模型预测患者长期生存期和肿瘤基因突变。深度学习模型的训练基于1233名患者，并于286独立性患者群进行验证。深度学习模型预测患者无复发生存期于交叉检验中C-index=0.83且于独立检验中C-index=0.72，其准确性可与AFIP/Miettinen分类标准相比拟。与AFIP/Miettinen分类标准相比，深度学习模型仅将患者分为高低风险两个群体（测试集p=0.002，验证集p=0.29）。深度学习模型预测KIT, PDGFRA和其它野生型的测试者工作曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve，AUC）分别为0.81, 0.91, 和0.71。特别需要指出的是，PDGFRA exon18 D842V突变型GIST的预测准信于交叉检验中AUC值为0.87且于独立检验中AUC值为0.90。另外，通过回顾深度学习模型选择的碎片，确定了患者预后和基因突变的新方法。本研究结果显示了基于病理切片构建深度学习模型是能够为GIST患者精准选择药物和治疗方法，且具备一定的可重复性。
【简评】：
近年来，大多数研究者致力于基于CT或MR影像，构建影像组学或深度学习模型预测GIST风险分层、分子靶向药物治疗效果或患者生存期。本研究则通过挖掘HE染色GIST病理切片的数据信息构建深度学习模型预测患者生存期和肿瘤基因突变。
对于入组患者分为三个亚组分别针对于三个研究终点，GIST术后无辅助治疗患者无复发生存期，GIST术后行辅助治疗患者无复发生存期，以及进展期GIST行伊马替尼治疗患者总生存期。对于GIST术后无辅助化疗患者，深度学习模型预测患者无复发生存期的能力优于传统的核分裂像标准。针对于无法根据核分裂像进行风险分层的患者，深度学习模型仍能够完成风险度分层。另外，本研究还发现GIST细胞密集度增加和坏死是将有助于高风险分类，而细胞浆空泡化和细胞密集度减低则有助于低风险分类。但是，本研究结果显示独立验证集准确性劣于测试集。这与既往研究局限性相似，即在小样本数据模型构建过程中存在域偏移，而且独立验证集数量来源的系统性偏差也可能导致验证结果准确性下降。其他研究者试图在训练集和测试集收集不同中心的大规模样本，使得模型更加具有高鲁棒性。尽管如此，本研究对于GIST术后无辅助化疗亚组还是取得了较为准确的结果，具有一定的临床价值。然而，对于GIST术后辅助治疗患者和进展期行伊马替尼治疗患者两个亚组，独立验证集的准确性是不足以进入临床实践。也就是说辅助治疗将对患者生存产生显著影响，而不能仅仅依靠肿瘤病理基线特征预测患者生存期。
依据于细胞组织特征与基因，外显子和密码子的内在关联性，本研究所构建深度学习模型能够预测GIST的基因突变，无论是在训练集中还是在验证集中均获得较为理想的结果。本研究中，深度学习模型准确的预测了PDGFRA外显子18 D842V突变，也就是预测与之相关的伊马替尼的耐药和阿伐普利替尼的适用，临床实用价值可期。另外，对于KIT 557/558缺失的预测也从基因角度预测了患者不良生存预后和易于复发。
本研究依据GIST病理组织特征与患者生存和基因突变潜在关联性构建深度学习模型。深度学习模型有可能成为预测GIST风险和基因突变并进一步实施精准治疗的新方法。与既往研究相似，本研究构建的深度学习模型基于单中心小样本数据，因此在独立验证集中准确性下降。当然，增加训练集样本量和多中心数据有可能提高模型的准确性。但是，临床现实中，收集具备同一标准的大样本数据是非常困难的，可行性不足。未来需要从模型构建方法创新入手，使之适用于小样本数据；而且如何有效高速将多中心数据归一化也是需要解决的问题。
系统综述
1. 接受伊马替尼辅助治疗的胃肠道间质瘤患者的KIT和PDGFRA突变与生存预后★★★★
KIT and PDGFRA Variants and the Survival of Patients with Gastrointestinal Stromal Tumor Treated with Adjuvant Imatinib
【简述】：
胃肠道间质瘤 （Gastrointestinal stromal tumor, GIST）是起源于胃肠道中最常见的肉瘤，多见于胃。胃肠道间质瘤之间的恶性潜能差异很大；有些表现为强侵袭性。大多数局限性GIST可以通过手术治愈。最近的研究结果表明，如果GIST瘤体存在对伊马替尼治疗敏感的KIT或PDGFRA突变类型，并且术后给予足够长的辅助治疗时间（目前为3年），则辅助伊马替尼治疗可显著改善术后复发风险较高GIST患者的无复发生存率和总生存率。
摘要：辅助伊马替尼治疗可显著改善术后复发风险较高GIST患者的无复发生存率（DFS）和总生存率（OS），目前被认为是标准治疗。然而，只有一项随机研究证明了OS的益处，即斯堪的纳维亚肉瘤组XVIII/AIO研究，高危GIST患者被纳入到1年或3年的辅助伊马替尼治疗组。SSGXVIII/AIO研究也是唯一评估辅助伊马替尼持续时间超过2年的随机试验。在这项试验中，3年的辅助治疗让在随机分配后的前10年死亡风险降低45%，即使有些患者在肿瘤组织学检查时已没有肿瘤、存在现已知是伊马替尼耐药的突变类型或在研究开始时患有非局限性肿瘤。在KIT外显子11缺失或插入突变的患者亚组中，更长时间的治疗组死亡风险降低66%。适当的患者选择是至关重要的，因为许多患者是通过手术治愈的。对于GIST中含有KIT外显子9突变、KIT插入突变、PDGFRA D842V突变或KIT和PDGFRA野生型的患者，随机试验中很少有证据表明患者在OS上有获益。如果高风险人群能够被识别，治疗持续时间足够长，并存在伊马替尼治疗敏感的基因突变类型，那么辅助伊马替尼可以显著改善GIST患者OS。
【简评】：
这是一篇来自GIST领域领军专家Heikki Joensuu教授的综述。Joensuu教授深耕GIST辅助治疗领域多年，近年来也主持并发表了多篇高质量的临床研究课题及文章，对GIST的辅助治疗有其独到见解。我们知道不同基因突变类型的GIST间对伊马替尼的治疗效果差异较大，关于如何最好地选择适合辅助伊马替尼治疗的患者、辅助治疗的最佳持续时间、以及KIT和PDGFRA基因突变类型对给予治疗的影响，尚不确定。这篇综述为我们全面地阐述了伊马替尼辅助治疗基于KIT和PDGFRA基因突变状态的个体化选择、高危人群的鉴别及辅助治疗对长期预后的影响。
本综述大致可分为三部分。首先，作者对术后高危GIST患者的鉴别进行了全面阐述。判断是否高危的因素包括：肿瘤有丝分裂计数、体积、肿瘤部位以及肿瘤是否破裂。Joensuu教授指出现存的危险度分级均存在一定缺陷。非连续性变量导致数值轻微变化即可能造成决策的反转，且基因突变状态本身与危险因素也证实存在一定相关性，研究者们也希望找到更多GIST肿瘤生物学上的指标。接着，Joensuu教授通过纳入3项著名的临床随机III期研究（ACOSOG Z9001, EORTC/Intergroup, XVIII/AIO）及4项非随机II期研究评估伊马替尼辅助治疗与GIST预后的关系。3项临床随机III期研究均提示辅助治疗可带给GIST患者RFS的获益，而仅有XVIII/AIO研究证实OS的获益。在该研究中，与1年用药相比，辅助伊马替尼治疗3年显著改善了OS。作者分析可能与XVIII/AIO研究是唯一一项评估相对较长辅助伊马替尼持续时间的试验，辅助伊马替尼至少需要使用3年才能影响OS。作者还提到在辅助伊马替尼治疗期间是否会产生耐药性，以致于当重新启动伊马替尼治疗复发性GIST时，是否会损害伊马替尼的疗效。为了回答这一问题，EORTC/ Intergroup研究选择使用imatinib monotherapy failure-free survival（IFFS），即伊马替尼无失败生存期（从随机化日期到伊马替尼单药治疗失败的时间），作为试验的主要终点。该研究发现2年伊马替尼组与观察组的IFFS无显著差异。最后，Joensuu教授按不同的KIT和PDGFRA基因突变类型分类，结合既往文献、临床研究及教授的临床经验细致地分析了每一项基因突变类型与伊马替尼疗效及GIST患者预后的相关性。在获益最显著的KIT外显子11缺失或插入突变的患者亚组中，更长时间的治疗组死亡风险可降低66%。这部分很值得一读，这里就不再赘述，建议大家反复阅读原文。
总的来说，辅助伊马替尼显著改善了OS，但现确定可能从中受益的是高危患者人群，且接受足够长时间的治疗（至少3年）。2017年的PERSIST-5研究探索了伊马替尼辅助治疗延长5年可改善复发生存，更长治疗时间的回顾性研究近年也有报道，也期待国内FAITH研究的结果。但超过5年的治疗时间是否更优？事实上，如果伊马替尼只是起“控制”而不是“治愈”作用，即便延长至5年或更长时间停药后也依然面临复发转移的问题，大家在临床中经常碰到，特别是非胃来源的。期待长期伊马替尼辅助治疗的生存和安全数据，更也期待有不同治疗时长组长期随访后（超过10年甚至更长）的生存和安全数据最终是否有差异，指导临床实践。Joensuu教授也建议今后参与辅助治疗临床研究的患者应至少随访10年，最好更长，以充分证实干预措施对OS的影响。对于基于不同基因突变类型的精准化的临床研究也值得开展，尤其是针对KIT外显子9突变和KIT外显子11缺失或插入突变的患者。临床中我们还碰到很多即使低危患者，术后没有辅助治疗或即使有辅助治疗，有的短期复发，也有超过10年后才复发转移，GIST的生物学特性还有待进一步探索。
我也提出过，如果大胆设计：连续用药和间隔用药的辅助治疗对比，比如连续用3年，对比每服用1年停1年后再重复共服用3年两组），DFS和OS会不会有区别？那些基因突变会和这种区别有关？都有待进一步研究，但这些临床研究确实更难开展。找到更精准的个体化辅助治疗策略一直是大家的共同目标。
GIST文献（2023.08）列表
1. Future Oncol. 2023 Aug 18.
doi: 10.2217/fon-2022-1191. Online ahead of print.
Ripretinib versus sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor after treatment with imatinib: a plain language summary of the phase 3 INTRIGUE trial
Marina Symcox, Robin L Jones
Patient author; GIST Support International, Doylestown, PA, USA.
2. J Dig Dis. 2023 Aug 16.
doi: 10.1111/1751-2980.13217. Online ahead of print.
Endoscopic Resection of Gastrointestinal Stromal Tumors
Bingqian Cheng, Chen Du, Huikai Li, et al.
Department of Gastroenterology and Hepatology, The First Medical Center of Chinese PLA General Hospital, , Haidian District, No. 28 of Fuxing Road, Beijing, China.
3. ACG Case Rep J. 2023 Aug 14;10(8):e01116.
doi: 10.14309/crj.0000000000001116. eCollection 2023 Aug.
Gastrointestinal Stromal Tumor Presenting as Food Impaction and Pseudo-Achalasia
Mark S Obri, Faisal Nimri, Wasih Kamran, et al.
Division of Internal Medicine, Henry Ford Health, Detroit, MI.
4. Cureus. 2023 Jul 12;15(7):e41785.
doi: 10.7759/cureus.41785. eCollection 2023 Jul.
Delayed Metastatic Cholangiocarcinoma to the Stomach With Imaging Characteristics Resembling Gastrointestinal Stromal Tumor: A Case Report and Review of the Literature
Abtin Jafroodifar, Janet Tam, Zohaib V Khan, et al.
Radiology, State University of New York Upstate Medical University, Syracuse, USA.
5. J Egypt Natl Canc Inst. 2023 Aug 14;35(1):25.
doi: 10.1186/s43046-023-00185-0.
Bioinformatic analysis of KIT juxtamembrane domain mutations in Syrian GIST patients: jigsaw puzzle completed
Nour Pharaon, Wafa Habbal, Fawza Monem
Department of Biochemistry and Microbiology, Faculty of Pharmacy, Damascus University, Damascus, Syria.
6. Technol Cancer Res Treat. 2023 Jan-Dec;22:15330338231194502.
doi: 10.1177/15330338231194502.
Simple Scoring Model Based on Enhanced CT in Preoperative Prediction of Biological Risk of Gastrointestinal Stromal Tumor
Yating Wang, Genji Bai, Hui Zhang, et al.
Department of Medical Imaging, The Affiliated Huaian No.1 People's Hospital of Nanjing Medical University, Huai'an, Jiangsu, China.
7. JTCVS Tech. 2023 Jun 7;20:169-172.
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Robotic-assisted surgical enucleation of esophageal gastrointestinal stromal tumor
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Department of Cardiothoracic Surgery, Renaissance School of Medicine, Stony Brook, NY.
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Gastrointestinal Stromal Tumors: Recurrence and Survival Analysis of 49 Patients
Nuray Colapkulu-Akgul, Humeyra Gunel, Damla Beyazadam, et al.
Department of General Surgery, Kocaeli Gebze Fatih Public Hospital, Kocaeli, Turkey.
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Clinicopathological, immunohistochemical, molecular-genetic and risk profiles of gastrointestinal stromal tumors in a cohort of Sudanese patients
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Department of Pathology, Omdurman Islamic University, Sudan, nazikhusain@gmail.com.
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Giant gastric GIST with fast-growing mass after intra-tumoral bleeding
Yeabsera M Duguma, Tesfahun A Seid, Yonas G Shumiye, et al.
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11. Cureus. 2023 Jun 27;15(6):e41030.
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A Rare Case of a Rectal Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST) Discovered During a Routine Colonoscopy
Youssef Ghobrial, Rasiq Zackria, Sukhjinder Chauhan, et al.
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Analysis of potential Circular RNAs in regulating imatinib resistance of Gastrointestinal stromal tumor
Jingyi Yan, Xiaolei Chen, Qiantong Dong, et al.
Departments of Gastroenterology, The First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, Zhejiang 325000, China.
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