2023年9月9日-12日，由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的2023世界肺癌大会（WCLC）将在新加坡召开。作为全球规模最大的肿瘤领域学术会议之一，WCLC大会引发了广泛关注。
目前，WCLC官网部分摘要已公布。晚期非小细胞肺癌（NSCLC）有哪些免疫治疗进展呢？【肿瘤资讯】特别整理OA09口头报告摘要内容，供大家学习参考。
OA09.03 STK11/LKB1缺陷表型而非突变会降低NSCLC的免疫治疗疗效： 三项随机试验的结果
尽管有多项研究表明STK11/LKB1突变与NSCLC的免疫检查点阻断（ICB）耐药有关，但由于STK11突变的不良影响研究结果不一致，而且人们对STK11突变如何影响ICB与化疗的治疗效果了解有限，因此ICB仍是STK11-MUT患者的首选治疗方法。有研究表明，即使没有STK11突变，也有相当数量的肿瘤会表现出 STK11/LKB1功能受损。因此，我们假设，STK11缺陷表型（而非突变）可能会更好地捕捉STK11/LKB1通路的生物学缺陷，并对ICB的预后进行分层。
利用选定的STK11功能突变事件和LKB1蛋白数据，建立了基于10个基因转录组学的 STK11 缺陷分类器。肿瘤被分为STK11缺陷组和STK11正常组。在三项独立的PD-(L)1随机对照试验（涉及1062例NSCLC患者）（NCT03607539[信迪利单抗联合化疗与化疗]、NCT02008227[阿替珠单抗与化疗]、NCT01903993[阿替珠单抗与化疗]）和TCGA队列中评估了STK11表型与生存和分子特征的关系。
组织STK11突变不影响ICB结果。然而，在三项ICB试验中，STK11缺陷肿瘤的PD-（L）1抑制与化疗相比的总生存获益消失了（HR 95% CI：[1.07, 0. 50-2.29]；[0.97，0.69-1.35]；[1.61，0.88-2.97]），而在STK11正常表型肿瘤中仍然存在（HR 95% CI：[0.59，0.37-0.92]；[0.81，0.66-0.99]；[0.66，0.46-0.95]）。在无进展生存期方面也观察到了类似的效应。对STK11突变的评估未能发现45%-70%的STK11缺陷病例。在按表型和突变状态分类的肿瘤中，STK11-WT/缺陷肿瘤对PD-(L)1抑制的疗效明显差于STK11-MUT/缺陷肿瘤。STK11缺陷的有害影响与STK11/KRAS/KEAP1状态或PD-L1表达无关。在以往的试验中，STING通路的抑制是STK11失活的一个公认特征，而本研究表明，STK11缺陷表型而非突变可以有力地反映STING和I型干扰素信号的失活。最后，在STK11缺乏的肿瘤中，高CD8+T 细胞不仅不能改善ICB的疗效，甚至还会对ICB的疗效产生负面影响。这表明，STK11缺陷会导致CD8+T细胞功能失调，而PD-（L）1抑制可能无法逆转CD8+T细胞功能失调。
与单纯考虑STK11突变相比，STK11表型分类器可作为STK11/LKB1失活的更广泛衡量标准，能更好地区分那些不太可能从PD-（L）1抑制中获益的患者，并为未来的临床试验设计提供依据。STK11缺陷型NSCLC中STING活性降低和ICB-不可逆的T细胞功能障碍促使人们采取新的免疫调节策略来改善预后。
OA09.04 ILUMINATE：度伐利尤单抗-Tremelimumab和化疗在EGFR抑制剂治疗进展后的EGFR突变NSCLC中的疗效和安全性
在晚期EGFR突变肺癌中，免疫检查点抑制剂（ICI）在酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗疾病进展后的作用仍不确定。虽然 ICI 单药治疗效果不佳，但ICI与化疗联合治疗已被证明比单用化疗能提高该人群的生存率。我们开展了一项II期研究，旨在确定在EGFR TKIs治疗进展后的转移性EGFR突变肺癌患者中，双ICI疗法（度伐利尤单抗和tremelimumab）联合铂-培美曲塞化疗的疗效和耐受性。
这项国际性、非比较性、双队列研究从澳大利亚的10个研究机构和中国台湾的 6 个研究机构招募了成人患者。符合条件的参与者被分配到研究队列1（组织和血浆中EGFR 20 外显子 T790M阴性；一线奥希替尼或单线第一代/第二代TKI治疗后病情进展）或队列2（组织和/或血浆中T790M阳性；≥1线TKI包括奥希替尼治疗后病情进展）。参与者每3周接受4个周期的度伐利尤单抗 1500mg和tremelimumab 75mg联合铂-培美曲塞化疗，然后每4周接受度伐利尤单抗 1500mg和培美曲塞500mg/m2维持治疗，直到疾病进展或对治疗不耐受。主要终点是客观反应率（ORR）。次要终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、12个月的无进展生存期率（PFS12）和不良事件（AEs）。
2019年4月至2022年11月期间，共有100名参与者参加了研究，每个研究队列各 50 人。所有符合条件的参与者都接受了研究治疗。一名不符合条件的参与者被排除在分析之外。大多数参与者为女性（64人，占64%），表现为1级（51%），中位年龄为60岁（32-77岁）。大多数为亚洲人（77%），从不吸烟（73%）。57%的肿瘤中检测到EGFR 19 外显子缺失，42%的肿瘤中检测到外显子21 L858R。中位随访22个月（四分位间范围15-31个月）后，队列1和队列2的ORR分别为15/48（31%，95%CI 20-45）和10/48（21%，95%CI 12-34）。队列 1 和队列 2 的 DCR 分别为 42/48（88%，95%CI 75-94）和 36/48（75%，95%CI 61-85）。队列 1 的中位 PFS（mPFS）为7.0个月（IQR，4.6-17 个月），PFS12 为 35%（95%CI，23%-53%）。队列2的mPFS为4.9个月（IQR，2.9-8.4 个月），PFS12为13% (95% CI 6.4%-28%)。在可评估PD-L1的队列1中，PD-L1<50%的肿瘤（9例）的PFS优于PD-L1≥50%的肿瘤（20例）（mPFS 9.8个月 vs 4.6个月）。在每个研究队列中，19号外显子缺失与21号外显子L858R的PFS无明显差异。没有5级免疫相关不良反应。17例（17%）报告了3-4级免疫相关不良反应（irAE），包括结肠炎（8%）、肝炎（4%）、肾上腺功能不全（2%）和肺炎（1%）。6例（6%）患者因出现虹膜AE而停止了研究治疗。两组患者的3-4级irAE发生率无明显差异（10% vs 18%，P=0.40）。
度伐利尤单抗和tremelimumab联合化疗显示出良好的抗肿瘤活性，尤其是在EGFR T790M阴性肿瘤中。其安全性与晚期肺癌化疗免疫疗法的已知AE一致。
OA09.05 斯鲁利单抗+化疗作为鳞状非小细胞肺癌一线治疗的3期研究（ASTRUM-004）
一直以来，鳞状非小细胞肺癌（sNSCLC）的治疗主要以化疗为主。在化疗的基础上加用 PD-1/PD-L1 抑制剂，在未经选择的晚期或转移性 sNSCLC 患者的一线治疗中，疗效比单纯化疗更好。然而，在全球范围内，对于晚期 sNSCLC，具有良好收益风险比的首选治疗方案仍然有限。在此，我们报告了一项3期研究的结果，该研究针对既往未接受过系统治疗的局部晚期或转移性sNSCLC患者，采用了斯鲁利单抗（一种新型抗PD-1抗体）联合化疗（卡铂和白蛋白结合型紫杉醇）的治疗方案。
在这项随机、双盲、国际多中心3期研究中，组织学或细胞学确诊为IIIB/IIIC或IV期sNSCLC且既往未接受过系统治疗的患者按2:1随机分配，接受静脉注射4.5 mg/kg或安慰剂（最多35个周期）联合化疗（卡铂和白蛋白结合型紫杉醇，4-6个周期），3周为一个周期。随机化按PD-L1表达水平（肿瘤比例评分[TPS]≥50% vs. 1%≤TPS<50% vs. TPS<1%）、种族（亚裔 vs. 非亚裔）和疾病分期（IIIB/IIIC期 vs. IV期）进行分层。主要终点是独立放射学审查委员会（IRRC）根据 RECIST v1.1 评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括其他疗效指标、安全性和生物标志物探索。
我们在此报告预先指定的总生存期（OS）最终分析结果，这也是对PFS和安全性的最新分析。截至2023年1月31日，共有537例患者被随机分配到斯鲁利单抗-化疗组（358例）或安慰剂-化疗组（179例）。入组患者的中位年龄为63.0岁，90.9%为男性。中位随访时间为31.1个月，斯鲁利单抗-化疗与安慰剂-化疗的PFS获益保持不变（IRRC评估，中位8.3个月与5.7个月； HR 0.55，95% CI 0.43-0.69）。在预设的亚组中，PFS的HR始终倾向于斯鲁利单抗-化疗组。加用斯鲁利单抗后，OS明显延长（中位数为22.7个月 vs 18.2个月；HR为0.73，95% CI为0.58-0.93；P=0.010，超过显著性边界0.046）。两组分别有127例（35.5%）和57例（31.8%）患者报告了与斯鲁利单抗或安慰剂相关的≥3级不良事件，最常见的有：中性粒细胞计数减少（14.8% vs. 14.5%）、贫血（12.0% vs. 10.6%）和白细胞计数减少（10.1% vs. 11.2%）。106例（29.6%）和31例（17.3%）患者报告了免疫相关不良事件（irAEs），其中最常见的是：甲状腺功能减退（6.4% vs. 0.6%）、皮疹（5.0% vs. 1.1%）和免疫介导的肺部疾病（4.2% vs. 0.6%）。
与安慰剂相比，斯鲁利单抗能显著提高既往未接受过治疗的局部晚期或转移性sNSCLC患者的生存率，且安全性可控。斯鲁利单抗 联合化疗对于这类患者来说是一种很有前景的治疗方案。
OA09.06 IMpower151：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗一线治疗转移性非鳞NSCLC的III期研究
在 IMpower150（NCT02366143）中，一线阿替利珠单抗（抗 PD-L1）和贝伐珠单抗（抗 VEGF）联合卡铂和紫杉醇与贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇相比，可显著改善无EGFR/ALK改变的转移性非鳞状NSCLC（nsqNSCLC）的PFS和OS（Socinski 等，NEJM 2018）。由此，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗作为转移性 nsqNSCLC的一线治疗方案获得全球批准。为解决患者基因组组成（如EGFR突变率）和临床实践（如培美曲塞的使用）的地区差异，IMpower151（NCT04194203）III期研究在中国开展，评估阿替利珠单抗、贝伐珠单抗、卡铂加紫杉醇或培美曲塞（ABCP）vs BCP 作为转移性 nsqNSCLC一线治疗的疗效和安全性。
化疗无效的转移性nsqNSCLC患者被随机分为1： 1的比例随机接受阿替利珠单抗/安慰剂（1200 mg）+贝伐珠单抗（15 mg/kg）、卡铂（AUC 6）和紫杉醇（175 mg/m2）或培美曲塞（500 mg/m2）静脉滴注 Q3W，共 4 个周期，随后接受阿替利珠单抗/安慰剂维持治疗，直至出现不可接受的毒性或失去临床获益，以及贝伐珠单抗和培美曲塞（如果在诱导期间给予），直至病情进展（RECIST 1. 1)。 分层因素为EGFR/ALK基因型（改变与野生型，以50%野生型为上限）和PD-L1表达（肿瘤细胞<50%与SP263≥50%）。主要终点是研究者（INV）-PFS（ITT人群）。次要终点包括EGFR/ALK+人群的INV-PFS、PD-L1亚组的INV-PFS、独立审查机构（IRF）-PFS、OS、ORR和DOR。
截至2023年2月2日，中位随访时间为14个月。在305例随机患者（ITT人群）中，297例（97.4%）接受了培美曲塞治疗；239例发生了PFS事件。ABCP与BCP的中位INV-PFS分别为9.5个月与7.1个月（分层HR，0.84；95% CI：0.65，1.09；P=0.1838）。INV-PFS与IRF-PFS一致。在EGFR/ALK+亚组中，两组间的PFS相似，而在野生型亚组中则存在数字差异（10.4个月 vs 7.0个月）。未观察到PD-L1依赖性PFS差异。其他疗效数据见表。99.3%的患者（ABCP；3/4级，66.4%）和100%的患者（BCP；3/4级，61.4%）发生了全因AE，分别有23.0%和15.0%的患者因此停止了任何治疗。7.9%的患者（ABCP；治疗相关，5.9%）和7.8%的患者（BCP；治疗相关，6.5%）发生了全因5级AE。AESI发生率分别为67.8%（ABCP；3/4级，11.2%）和71.2%（BCP；3/4级，7.2%）。
IMpower151在转移性nsqNSCLC中未达到INV-PFS的主要终点；ABCP与BCP相比，PFS和OS均有数值上的改善。ABCP的耐受性总体良好；未观察到新的安全性信号。
[1] A. Li, et al. 2023 WCLC：OA09.03.
[2] C. Lee, et al.2023 WCLC：OA09.04.
[3] C. Zhou, et al. 2023 WCLC：OA09.05.
[4] C. Zhou, et al. 2023 WCLC：OA09.06.
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