肺癌领域学术盛会世界肺癌大会（WCLC）即将于2023年9月9日~12日在新加坡召开，8月16日，WCLC官网公布了研究摘要。III期非小细胞肺癌（NSCLC）是一种高度异质性疾病，其中III期NSCLC是否具有手术切除的可能性一直都是复杂且有争议的。本期【肿瘤资讯】小编带您抢先一览WCLC口头报告专题“KRAS and Beyond”，关注该领域有哪些新的见解。
KontRASt-01试验中JDQ443+TNO155治疗晚期KRASG12C突变实体瘤患者的初步安全性和疗效
讲者：哈佛大学医学院 M.V. Negrao教授
标题：KontRASt-01: Preliminary Safety and Efficacy of JDQ443 + TNO155 in Patients with Advanced， KRASG12C-Mutated Solid Tumors.
研究介绍
JDQ443 是一种结构独特、具有选择性、共价、可口服的 KRASG12C抑制剂，它能不可逆地将 KRASG12C陷入不活跃的GDP 结合态。在 KRAS G12C突变的实体瘤患者中，JDQ443 已显示出临床活性，推荐剂量（RD）为 200 mg BID。在临床前模型中，与单独抑制 KRASG12C相比，KRASG12C与 SHP2 抑制剂 TNO155 联合应用可提高抗肿瘤活性。在此，我们报告了 JDQ443+TNO155 在晚期 KRAS G12C 突变实体瘤（包括 NSCLC）患者中进行剂量递增试验的初步结果。
研究方法
KontRASt-01（NCT04699188）是一项Ib/II期、开放标签、多中心、剂量递增和剂量扩展试验，研究对象为JDQ443单药治疗或TNO155联合治疗。对于JDQ443+TNO155治疗组，剂量递增的主要目的是评估安全性和耐受性，并确定RD和治疗方案。扩展剂量的主要目的是根据RECIST v1.1标准的总体缓解率评估初步疗效。主要纳入标准包括：成人晚期 KRAS G12C突变实体瘤患者；既往接受过标准治疗；ECOG PS 0-1。JDQ443+TNO155剂量递增组和部分剂量扩展组允许既往接受过KRASG12C抑制剂治疗。不良事件（AEs）按照 CTCAE v5.0 进行分级。
研究结果
截至2023年2月1日，已有50名患者接受了JDQ443+TNO155的剂量递增治疗。适应症包括NSCLC（24例，48%）、结直肠癌（19例，38%）、胰腺癌（3例，6%）、胆道癌（2例，4%）、十二指肠癌（1例，2%）和卵巢癌（1例，2%）。17名患者曾接受过KRASG12C抑制剂治疗。JDQ443连续给药，TNO155按2周开/1周停（2/1）或连续给药的时间表给药。共探讨了六种JDQ443+TNO155治疗方案：200mgQD + 20mgQD 2/1（n=12）；200mgBID + 10mgBID 2/1（n=15）；200mgBID + 15mgBID 2/1（n=4）；100mgBID + 20mgBID 2/1（n=6）；200mgBID + 20mgBID 2/1（n=9）；以及200mgBID + 10mgBID（n=4）。中位治疗持续时间为 18.0 (1.1-63.0) 周。44例（88%）和18例（36%）患者分别出现了治疗相关的AEs（TRAEs）和3-4级TRAEs。没有出现 5 级 TRAE。≥15%的患者发生的最常见的TRAEs（所有等级；3-4级）为外周水肿（38%；0%）、中性粒细胞减少（30%；14%）、血小板减少（28%；8%）、腹泻（26%；2%）、贫血（24%；8%）和疲劳（18%；0%）。在 NSCLC、胆道癌、十二指肠癌和卵巢癌患者中观察到了确认的反应。值得注意的是，在12名既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗的有应答价值的NSCLC患者中，有4人（33.3%）确认有缓解，疾病控制率为66.7%（8/12）。未达到最大耐受剂量（MTD）；JDQ443 200 mg BID + TNO155 10 mg BID 2/1被选为进一步评估的RD。将提供可用的生物标志物数据。
研究结论
JDQ443+TNO155的耐受性良好，但有明显的水肿、细胞减少和疲劳等毒性反应。未达到MTD；根据安全性、药代动力学和疗效综合考虑，选择了RD进行进一步评估。已观察到初步的抗肿瘤活性，包括在 KRAS G12C 抑制剂之前治疗过的 NSCLC 中。目前正在进行剂量扩增试验招募。
CodeBreaK 101:试验：Sotorasib联合卡铂和培美曲塞治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC的安全性和疗效
讲者：杜克癌症研究所 J.M. Clarke教授
标题：CodeBreaK 101: Safety and Efficacy of Sotorasib with Carboplatin and Pemetrexed in KRAS G12C-Mutated Advanced NSCLC.
研究介绍
索托拉西布（Sotorasib）是首个口服、不可逆的KRASG12C抑制剂，在预处理的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者中，其无进展生存期（PFS）明显优于多西他赛（HR=0.66；P=0.0017）。Sotorasib联合卡铂在小鼠模型中显示出更强的抗肿瘤疗效。在此，我们报告了CodeBreaK 101子方案F 1b期研究中首个评估Sotorasib联合卡铂和培美曲塞安全性和疗效的全球研究。
研究方法
在这项剂量探索和扩展研究中，KRAS G12C突变晚期NSCLC患者接受Sotorasib 960mg/d+培美曲塞500mg/m 2 IV Q3W+卡铂AUC 5 IV Q3W（最多4个周期）的治疗。培美曲塞和Sotorasib 一直持续到出现疾病进展、对研究药物不耐受、撤回同意或研究结束为止。对于剂量探索（队列A剂量水平1），受试者既往接受过抗PD-(L)1和/或铂类联合化疗，或拒绝标准治疗。在剂量扩展时，A1组患者既未接受过抗PD-（L）1治疗，也未接受过铂类化疗；A2组患者既接受过抗PD1单药治疗，也接受过铂类化疗或新辅助/辅助化疗。主要终点包括剂量限制性毒性、治疗突发不良事件和治疗相关不良事件（TRAE）。次要终点包括客观反应率（ORR）、疾病控制率（DCR）、反应持续时间（DOR）、RECIST 1.1标准的PFS和总生存期（OS）。对剂量探索/扩展数据进行了汇总，并按局部晚期/转移性病例的既往治疗情况进行了分析（治疗无效亚组和治疗暴露亚组）。
研究结果
截至2023年2月3日，30名患者（中位年龄67岁；60%为男性；ECOG 0/1：47%/53%）接受了Sotorasib联合卡铂和培美曲塞治疗；其中19名患者为治疗无效患者，11名患者在局部晚期/转移性病例中接受过一线治疗。29例（97%）患者发生了TRAE，其中19例（63%）为3-4级（见表）。最常见的3-4级TRAE为中性粒细胞减少（9例[30%]）、贫血和血小板减少（均为5例[17%]）。没有发生致命的不良反应。在一线治疗（1L）中，ORR（确诊+未确诊）为73%（95% CI：45, 92），DCR为100%（见表）。在二线治疗（2L）中，ORR 为 55%（95% CI：23, 83）。在所有确诊应答者中，中位DOR尚无法估计。PFS和OS数据尚不成熟。
研究结论
Sotorasib、培美曲塞和卡铂联合疗法在KRAS G12C突变晚期NSCLC的1L和2L治疗中均显示出良好的临床活性。这种联合疗法安全、耐受性好，3-4级TRAEs的发生率与其他铂类双药疗法基本一致。
Ceralasertib和度伐利尤单抗治疗有和无RAS突变的晚期非小细胞肺癌的II期NLMT Arm J试验
讲者：伯明翰大学 G. Middleton教授
标题：A Phase II Trial of Ceralasertib and Durvalumab in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) with and without RAS Mutations: Results of NLMT Arm J.
研究介绍
Ceralasertib（AZD6738）是一种选择性、有效的共济失调远端异常和Rad3相关（ATR）激酶抑制剂。由于未解决的基因组损伤，用 ceralasertib 治疗癌细胞会导致 DNA 损伤和微核细胞形成，从而激活干扰素调节因子和核酸识别分子上调的模式，与辐射时类似。微核易于破裂，将 DNA 暴露于胞质溶胶，导致 cGAS 定位于微核染色质。 cGAS 激活上调 IFN 刺激的基因，包括 PD-L1，并驱动 T、DC 和 NK 细胞浸润，创造一个更有利的微环境，可通过免疫检查点阻断 (ICB) 来实现。RAS转化的细胞通过有丝分裂，DNA损伤尚未解决，微核在这些细胞中大量存在。致癌 RAS 激活 ATR，表明 ATR 激活限制了 RAS 突变细胞中基因组的不稳定性和进入有丝分裂，而基因组损伤尚未解决。因此，RAS突变体可能对ceralasertib/度伐利尤单抗联合疗法更敏感。
研究方法
国家肺基质试验（NLMT）（NCT02664935）采用贝叶斯自适应设计，在分子定义的队列中筛选靶向药物的活性信号。在NLMT的J臂、J1队列（Ras突变型）和NAJ队列（Ras野生型）中，Ceralasertib与度伐利尤单抗联用；度伐利尤单抗在第1天静脉注射1500mg，Ceralasertib在每个28天周期的第15-28天口服240mg bd。预先指定的临床相关结果包括确诊客观反应率（ORR）、24 周持久临床获益率（DCBR）、中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）。我们报告了ORR和DCBR的贝叶斯（β-二项式）估计值及95%可信区间（CrI），以及mPFS和mOS的中位事件发生时间（指数-反γ）。每个队列的目标招募人数为 30 人，但这种新方法只需招募较少的患者就能提供有意义的证据，并有助于深入了解最有可能开展进一步研究的药物-生物标记物组合。
研究结果
招募时间为 2020 年 7 月 2 日至 2021 年 10 月 28 日。KRAS突变组和野生型组中STK11、PI3K通路和细胞周期基因的共突变频率相似。两个队列中只有 1 例 ATM 突变 NSCLC。共招募了 20 名 KRASmut 患者，所有患者的疗效均可进行评估。其中 18 人曾接受过 ICB 治疗。这些接受过 ICB 治疗的患者的 DCBR 为 41.8%（CrI 21.5-64.3%），缓解率为 13.8%，mPFS 为 5.95 个月，mOS 为 30.9 个月。13 名接受 ICB治疗的 KRAS 野生型患者可进行疗效评估：DCBR为32.6%（CrI 12.8-58.1），缓解率为4.8%，mPFS为3.9个月，mOS为13.2个月。两个队列中均有 7 名可评估反应的患者既往未接受过 ICB 治疗：这一小部分患者的疗效与既往接受过 ICB 治疗的患者没有明显差异。未发现对度伐利尤单抗或ceralasertib有新的安全信号。
研究结论
这些数据为ceralasertib/度伐利尤单抗联合疗法在ICB预处理NSCLC中的疗效信号提供了进一步的初步支持。此前从未报道过前瞻性分层RAS突变患者的疗效数据，现在看来非常有希望可以看到相关数据。而确定对ceralasertib/度伐利尤单抗联合疗法产生反应或耐药性的免疫学和分子基础是转化研究的当务之急。
107,561例NSCLC患者组织和血浆样本中ERBB2/ERBB3激活突变的真实世界图景分析
讲者：纪念斯隆·凯特琳癌症中心 D. Liu教授
标题：Real-World Landscape Analysis of Activating ERBB2/ERBB3 Alterations in 107,561 Tissue and Plasma Samples from Patients with NSCLC.
研究介绍
多种针对HER2 靶向疗法已在携带ERBB2扩增或突变的 NSCLC 中进行了研究，但结果各不相同。Fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki (T-DXd) 被批准用于治疗具有激活ERBB2突变的 NSCLC。我们研究了 Foundation Medicine (FMI) 和 Memorial Sloan Kettering 癌症中心 (MSK) 测序队列中 ERBB2 / ERBB3 突变情况，并分析了在 T-DXd 注册试验中排除突变使用 HER2 靶向疗法的情况。
研究方法
我们分析了来自FMI和MSK的组织和液体活检的混合捕获基因组全谱测序样本。我们使用COSMIC进行激活/可能激活性突变的分层分析，对于FMI样本使用内部注释，对于MSK样本使用OncoKB。注释了临床病理特征和治疗结果。
研究结果
激活性ERBB2/ERBB3突变的情况总结如下表。我们分析了来自 FMI 的 85,704 个组织和 7,761 个液体活检样本，以及来自 MSK 的 11,206 个组织样本和 2,890 个液体活检样本。 在非鳞状NSCLC组织样本中，ERBB2激活性突变的频率更高（FMI队列中的非鳞状占4.3%，鳞状占2.3%；MSK队列中的非鳞状占3.3%，鳞状占0.1%）。大多数ERBB2突变出现在激酶结构域中（FMI和MSK样本的突变分别为69%和56%）。ERBB3激活性突变主要出现在非鳞状NSCLC中（FMI队列中的非鳞状占0.9%，鳞状占0.5%；MSK队列中的非鳞状占0.7%，鳞状占<0.1%）。大多数ERBB3突变位于细胞外区域（FMI和MSK样本中的突变分别为88%和76%）。液体活检的分析显示了类似的ERBB2/ERBB3突变频率，但在不考虑肿瘤比例的情况下，扩增频率较低。MSK和FMI样本中分别有17%和26%的样本携带未包括在T-DXd注册试验中的ERBB2激活性突变。尽管如此，在MSK队列中有5名携带ERBB2跨膜域突变（V659E）的患者接受了曲妥珠单抗（T-DM1）的HER2靶向治疗，其中1名患者获得了部分缓解。此外，MSK队列中还有5名携带未知意义的ERBB2突变的患者接受了HER2靶向治疗，并取得了临床获益。
研究结论
可以通过组织或血浆下一代测序鉴定激活性ERBB2/ERBB3突变。这两种基因的突变在非鳞状NSCLC中更常见。大多数ERBB2激活突变位于激酶结构域，而大多数ERBB3激活突变位于细胞外域。除了注册试验中测试的数据之外，有必要根据真实世界数据进一步评估ERBB2/ERBB3的突变，以确定更多可以从精准医疗中获益的患者。
基于新型KRAS粘合剂发现的有效KRAS G12D降解剂
讲者：华东医药 D. Liu教授
标题：Discovery of Potent Degraders of KRASG12D Based on a Novel KRAS Binder.
研究介绍
KRAS的激活突变是癌症中最常见的致癌改变。KRASG12D突变在许多癌症中非常常见，如胰腺癌、结肠癌和肺癌，但由于其表面光滑且缺乏合适的口袋，过去三十年来一直无法进行药物治疗。新兴的 PROTAC 策略可以与小分子抑制剂实现优势互补，提高抗肿瘤疗效。我们以新型 KRASG12D 抑制剂为基础，设计并合成了一系列强效 KRASG12D-PROTAC药物。
研究方法
我们的研究设计并开发了针对突变型 KRASG12D的PROTACs。降解剂系列基于一种新型弹头和一种招募 VHL 的配体，成功地在细胞中与 VHL 结合，在体外与 KRASG12D结合，诱导 VHL/KRASG12D 二聚化，并降解 KRASG12D。我们确定了PROTAC 分子所需的最佳链接长度和类型，以实现KRAS有效的降解。
研究结果
研究首先获得了一系列对 KRASG12D具有优异酶活性和细胞活性的新型弹头，并在这些弹头的基础上设计和合成了一系列强效的 KRASG12D-PROTACs 。通过对连接体的广泛优化和对化合物中 KRAS 粘合剂部分的修改，我们发现了一组具有中等膜渗透性和良好血浆稳定性的强效KRAS降解剂。我们利用各种连接体、E3 配体和 KRASG12D 结合体设计并合成了 80 多种 PROTACs。其中，VHL 招募到 KRASG12D 可诱导内源性 KRAS 泛素化和降解，在 AsPC-1 细胞中的 DC50 值为 40 至 320 nM。它们能有效抑制细胞生长，在 AsPC-1 和 GP2D 细胞系中的 IC50 值分别为 45-350 nM 和 10-30 nM。研究发现，PROTAC 降解剂的连接体结构在诱导目标蛋白质降解过程中起着关键作用。与 KRASWT 相比，这些降解器对 KRASG12D 的选择性超过 100 倍。通过改变连接方式和连接体的形状，可以改善药代动力学。PK 研究显示，小鼠的清除率低（5-7 mL/min/kg ），血浆暴露量高（静脉注射，1 mpk，AUC = 3000-11000 ng-hr/mL）。
研究结论
我们的研究开发了一系列新型、强效的 KRASG12D-PROTAC 分子，它们不仅在细胞增殖实验中具有高效能，而且表现出卓越的药代动力学。这项研究表明，接头延伸和分支，加上 KRAS G12D结合物部分的修饰，对于发现有效的 KRAS G12D降解剂至关重要。
洛拉替尼用于经治ALK阳性晚期NSCLC：一项来自中国的Ⅱ期研究更新的疗效和安全性数据
讲者：上海交通大学附属胸科医院 陆舜教授
标题：Lorlatinib for Previously Treated ALK-positive Advanced NSCLC: Updated Efficacy and Safety Data from a Phase 2 Study in China.
研究介绍
Lorlatinib（洛拉替尼）是第三代间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂，在一项全球1/2期研究（NCT01970865）和一项在中国开展的多中心2期研究（NCT03909971）中，洛拉替尼在接受ALK抑制剂治疗的晚期ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出强大的整体和颅内（IC）抗肿瘤活性。在此，我们报告了中国 2 期研究最新的3年随访数据。
研究方法
该研究在中国招募了109例ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC患者，这些患者仅使用克唑替尼（队列1；n=67）或使用克唑替尼以外的一种ALK抑制剂（无论之前是否使用过克唑替尼）后出现疾病进展（队列2；n=42）。所有患者均接受洛拉替尼 100 mg QD治疗，连续3周为一个周期。研究终点包括客观缓解率（ORR）、IC-ORR、缓解持续时间（DOR）、IC-DOR、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。
研究结果
在数据截止日（2022 年 9 月 30 日），队列 1 的 PFS 随访中位时间为 35.9 个月，队列 2 为 33.1 个月。根据调查者评估（INV），队列 1 的中位 PFS（95% CI）为 26.3 个月（15.2-NR），队列 2 为 6.9 个月（4.2-13.7）。OS随访中位时间为36.4个月（队列1）和37.5个月（队列2）。队列 1 的中位 OS（95% CI）未达标（NR-NR），队列 2 为 21.9 个月（11.9-NR）。下表 2 显示了按 INV 分类的 PFS、OS、ORR、中位 DOR、IC-ORR 和中位 IC-DOR 摘要。长期治疗未出现新的安全性信号。58.7%的患者发生了3/4级治疗相关不良事件（TRAEs）；没有治疗相关死亡报告。分别有3.7%、33.0%和14.7%的患者因TRAE导致治疗永久性中断、剂量暂停和剂量减少。
研究结论
自此前分析后又进行了约2年的随访，更新后的长期数据证实了洛拉替尼在整体和颅内临床活性方面的强大效果，没有出现新的安全信号，并支持将洛拉替尼用于中国先前接受过ALK阳性NSCLC治疗的患者，无论是否存在脑转移。
排版编辑：肿瘤资讯-云初
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