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2022 ASH大咖点评 | 关注CLL/SLL长期疾病管理，关注BTK抑制剂选择中的疗效及用药安全

2023年01月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞白血病（CLL/SLL）的治疗模式和策略从传统免疫化疗时代直至现在发生了重大变革，各种新型疗法的应用为CLL治疗开创了新纪元。以布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTK）抑制剂为代表的靶向治疗极大改善了患者生存及生活质量，泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，其多中心、头对头III期ALPINE研究最终分析结果已于2022年美国血液协会（ASH）年会的突破性研究（LBA）环节进行口头报告^[1]，研究详细内容也同步发表于New England Journal of Medicine^[2]（IF：176）。肿瘤资讯特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院糜坚青教授和浙江大学医学院附属第一医院金洁教授，对ALPINE研究进行深入解读，分享他们的临床经验和看法，供读者参考。

本文要点

1. ALPINE终期分析结果显示，泽布替尼相较伊布替尼取得PFS优效性结果（HR：0.65[95% CI，0.49-0.86]，p=0.0024）。
2. 泽布替尼PFS优效性贯穿不同IGHV突变状态、del（17p）/TP53突变情况、年龄、前线治疗及疾病分期等亚组。
3. 经独立评审委员会（IRC）评估，不论是否伴PR-L，泽布替尼组ORR均显著优于伊布替尼。
4. 相较伊布替尼，泽布替尼具有更好的安全性。房颤及房扑发生率，泽布替尼较伊布替尼更低（5.2% vs. 13.3%）。

研究设计

共652名患者入组，研究纳入患者为符合iwCLL标准、需要治疗、既往≥1 线治疗后复发或难治、年龄≥18岁且有影像学可测量病灶的患者。按1：1将患者随机分入泽布替尼治疗组与伊布替尼治疗组，接受泽布替尼160mg BID或伊布替尼420mg QD治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。分层因素包括年龄、地域、难治性、del（17p）和或TP53突变情况。研究主要终点为研究者评估的ORR（PR+CR）的非劣效性和优效性，次要终点为无进展生存期（PFS）和房颤发生率。终期分析包括652例患者的PFS和安全性数据，当观察到205例PFS事件时，对关键次要疗效终点PFS进行了非劣效性检验。在证实了泽布替尼和伊布替尼之间的PFS非劣效性的前提下，如果双侧P值<0.04996，则可以检验并证明泽布替尼的PFS优效性。

研究结果

截至2022年8月8日，泽布替尼组327例患者中仍有238例（72.8%）患者接受泽布替尼治疗；伊布替尼组325例患者中有190例（58.5%）患者接受伊布替尼治疗。两组中最常见的停药原因为不良事件（AE）（泽布替尼组vs. 伊布替尼组：16.2% vs. 22.8%），其次为疾病进展（泽布替尼组vs. 伊布替尼组：7.3% vs. 12.9%）。

ALPINE研究达主要终点，泽布替尼具有更佳ORR

在缓解率方面，经IRC评估，不论是否伴PR-L，泽布替尼组ORR均显著优于伊布替尼。泽布替尼组对比伊布替尼组的ORR为86.2% vs. 75.7%，研究达到主要终点。而伴PR-L的ORR泽布替尼组对比伊布替尼组为91.7% vs. 83.1%。整体来看，泽布替尼相较伊布替尼在ORR和PFS方面都具有显著优越性。

泽布替尼达一致性PFS获益

ALPINE终期分析结果显示，相较伊布替尼，泽布替尼实现PFS优效性。BTK在B细胞恶性肿瘤细胞中不断再生，因此，持续的BTK抑制才能达到更好疗效。研究表明，相较其他BTK抑制剂，泽布替尼1天2次的给药方式及更低的IC50值，可使药物浓度24小时内维持在IC50值以上，全天抑制BTK靶点^[3-5]。泽布替尼独特的药代动力学优势最终转化为患者长期生存获益，中位随访29.6个月，经IRC评估，ITT人群中泽布替尼组的24个月PFS率显著优于伊布替尼组（79.5% vs. 67.3%），降低了35%的疾病进展风险（HR=0.65）（图1）。中位PFS伊布替尼组vs. 泽布替尼组：35月vs. 未达到。对于del（17p）/TP53突变高危患者，泽布替尼组PFS获益更加明显，24个月PFS率为77.6% vs. 55.7%（HR=0.52）（图2），能够降低48%疾病进展风险。同时，泽布替尼PFS优效性贯穿不同IGHV突变状态、年龄、前线治疗及疾病分期等亚组，证明了泽布替尼在高危CLL/SLL患者中的一致生存获益。更令人惊喜的是，在亚洲人群中，泽布替尼较伊布替尼显著提升PFS获益（HR=0.29，95% CI：0.11，0.73）（图3），提示泽布替尼在亚洲人群中的更佳疗效。

图1. IRC评估的PFS（ITT人群）.png 图1. IRC评估的PFS（ITT人群）

图片1.png 图2. IRC评估的del（17p）/TP53突变患者PFS

图片2.png 图3. IRC评估的各亚组PFS森林图

安全性更佳，心脏相关不良事件减少

安全性方面，泽布替尼整体安全性与耐受性优于伊布替尼。因AE导致的治疗中断，泽布替尼组vs. 伊布替尼组为16.2% vs. 22.8%；剂量降低（12.3% vs. 17.0%）的发生率也更低。因心脏相关AE导致的停药率，泽布替尼组vs. 伊布替尼组为0.3% vs. 4.3%；而房颤及房扑发生率，泽布替尼较伊布替尼也更低（5.2% vs. 13.3%）（图4）；伊布替尼组报告了6例心脏相关5级AE，而泽布替尼组没有相关报告。

图片3.png 图4. 房颤/房扑发生率

专家观点

大咖点评

糜坚青

主任医师、博士生导师

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科行政副主任

上海交通大学教授、法国Joseph Fourier大学博士

连续十年法国临床工作经验

瑞金医院及上海血研所重要人才引进（陈竺、王振义、陈赛娟联合邀请）

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科行政副主任

上海血液学研究所党支部书记血液中心病区主任

上海医药行业协会血液医学转化专业委员会主任委员

上海抗癌协会理事、血液肿瘤分会副主任委员

中华医学会血液分会全国委员、上海医学会血液分会委员

中国抗癌协会血液转化医学专业委员会常务委员

中国老年医学会血液分会常务委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员

中国初级卫生保健基金会血液病专家委员会主任委员

亚太医学生物免疫学会血液分会主任委员

亚洲骨髓瘤工作组成员

卫生部临床途径技术审核专家委员会评审专家

上海市浦江人才、上海领军人才、上海市优秀学科带头人

《Nature Genetics》《Cancer Cell》《Leukemia》《PNAS》《Blood》等知名刊物发表 SCI论文近50篇，其中以第一或通讯作者发表SCI论文28篇。作为项目负责人，承担973子课题、国家自然科学基金面上项目、卫生行业科研专项子课题等国家级课题7项、省部级课题7项。获国家发明专利3项

糜坚青教授：从2022年起，在CSCO和NCCN的指南中，针对del（17p）/TP53突变的CLL患者的一线治疗，泽布替尼获得了 I 级优先推荐；从2023年起，对于那些无del（17p）/TP53突变的患者，泽布替尼也获得了 I 类优先推荐。目前伊布替尼在2023 V1 NCCN版本中，针对CLL的一线及二线治疗均调整为其他推荐。随着ALPINE研究的尘埃落定，泽布替尼的疗效优势已得到循证充分证实。与伊布替尼相比，泽布替尼组的患者疾病进展或死亡风险降低了35%。在高危亚组人群中，泽布替尼疗效优势更加明显，疾病进展风险或死亡风险降低了48%。ALPINE研究的终期分析入选了2022年ASH大会的LBA，相应结果于2022年12月13日发表在New England Journal of Medicine杂志上，得到了国际血液界的一致认可。未来，期待泽布替尼能开展更多的真实世界研究，获得更多的优效性数据，为更多血液肿瘤患者带来更好的生活质量。

大咖点评

金洁

医学博士、教授、博士生导师

享受国务院特殊政府津贴，全国卫生系统先进工作者
浙江大学医学院附属第一医院血液科名誉主任
浙江大学血液肿瘤（诊治）重点实验室主任
国家卫健委临床重点学科-浙一医院血液学科带头人
浙江省血液病临床医学研究中心主任
浙江大学癌症研究院恶性血液病基础与临床研究负责人
浙江省重点创新团队-白血病基础与临床研究创新团队带头人
中国女医师协会血液学专委会主任委员
抗癌协会血液疾病转化医学前任主任委员
中国医师协会血液学会常务委员
中国医师协会整合血液学会副主任委员
CSCO抗白血病联盟副主任委员
CSCO抗淋巴瘤联盟常务委员
海峡两岸血液学会常务委员
中国健促会血液学会常务委员
浙江医学会血液学分会前任主任委员
浙江省医师学会血液学分会会长
在Lancet Oncology、Cell、Blood、Leukemia、JHO等SCI收录杂志上发表学术论文280余篇，以第一获奖人获得国家科技进步二等奖1项、浙江省科技进步一等奖2项

金洁教授：CLL属于成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，主要发生于老年人群，在CLL已逐渐实现慢病管理的今天，安全用药是提升患者依从性的重要一环，因此保障长期用药安全至关重要。2022年美国、欧盟和中国先后就第一代BTK抑制剂伊布替尼的心血管风险发出警示，伊布替尼的安全性问题亟待关注。ALPINE研究终期分析已证实与伊布替尼相比，泽布替尼可为CLL患者带来更长生存、更高缓解及更佳安全性，作为目前唯一相较伊布替尼有优效性疗效的BTK抑制剂，整体安全性更佳的泽布替尼无疑会为CLL/SLL患者带来更好的疗效及用药体验。ALPINE终期研究证实泽布替尼已成为CLL/SLL患者应用BTK抑制剂治疗的不二选择。

参考文献

1. Jennifer R. Brown, et al. 2022 ASH. LBA-6.
2. Brown JR, Eichhorst B, Hillmen P, et al. Zanubrutinib or Ibrutinib in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2022 Dec 13. doi: 10.1056/NEJMoa2211582. Epub ahead of print. PMID: 36511784.
3. Kaptein A, et al. Blood 2018; 132(suppl 1):1871.
4. Tam CS, et al. Expert Rev Clin Pharmacol 2021; 14(11):1329-1344.
5. Shadman M, et al. 2021 ASH Abstract 1410.

责任编辑：Chell
排版编辑：guangli