本文精选5篇在2023年7月份发表的结直肠癌领域文献，部分研究邀请到辽宁省肿瘤医院张睿教授进行解读。
专家介绍
辽宁省肿瘤医院 结直肠肠外科 行政副主任
中国医师协会大肠癌专业青委会 副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会神经内分泌肿瘤学青委会 副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会 委员
辽宁省抗癌协会大肠癌专业委员会 常委
本期看点：
1. 一项中国多中心真实世界研究显示，转移灶切除有利于BRAF V600E突变型mCRC患者的生存；对于初始不可切除患者，VIC方案作为一线治疗的预后和疗效优于化疗±贝伐珠单抗。
2. 一项中国前瞻性Ⅱ期研究评估了信迪利单抗联合贝伐珠单抗、奥沙利铂和卡培他滨一线治疗RAS突变、MSS、不可切除mCRC患者，表现出有前景的抗肿瘤活性和可管理的安全性特征。
3. 随机Ⅲ期NO16966研究中，XELOX/FOLFOX联合贝伐珠单抗相较于联合安慰剂可显著改善mCRC患者PFS，但OS无统计学差异，且未提高缓解率。
4. E3200研究结果显示，FOLFOX联合贝伐珠单抗相较于FOLFOX4单纯化疗以及贝伐珠单抗单药可改善经治mCRC患者的生存期。
5. 荟萃分析提示在既往接受过抗 EGFR 治疗的RAS野生型mCRC患者中，HER2阳性与更差的PFS 和ORR相关。
BRAF V600E突变型转移性结直肠癌的治疗：一项中国多中心真实世界研究1
BRAF V600E突变型转移性结直肠癌（mCRC）患者生存时间较短，其治疗策略因患者的转移灶是否初始可切存在差异。转移灶切除在初始可切患者中的获益尚不明确，而转移灶初始不可切患者的最佳一线治疗方案也存在争议。本项中国多中心真实世界研究旨在分析BRAF V600E突变型mCRC患者的预后，以及探索转移灶初始可切患者的复发模式和初始不可切患者的最佳一线治疗方案。
该研究纳入220例BRAF V600E突变mCRC患者，其中64例为转移灶初始可切，156例患者为转移灶初始不可切。与初始不可切患者相比，初始可切患者中位无进展生存期（PFS）/无复发生存期（RFS）显著更长（13.77个月 vs 8.13个月；P<0.001），中位总生存期（OS）同样显著更长（37.07个月 vs 20.20个月；P<0.001）（图1）。肝脏是转移灶切除患者最常见的转移部位。对肝转移灶切除患者的复发模式进一步分析显示，肝内复发高于肝外复发，提示尽管转移灶切除是mCRC患者潜在的治愈性治疗方法，但肝转移灶在切除后仍然容易复发。
图1：转移灶初始可切与不可切患者的无进展生存期/无复发生存期（A）和总生存期（B）
156例转移灶初始不可切患者中，54例患者接受了两药化疗或三药化疗方案，55例患者接受了贝伐珠单抗联合化疗方案，33例患者接受了维莫非尼联合西妥昔单抗和伊立替康（VIC）方案。与单纯化疗或贝伐珠单抗联合化疗相比，接受VIC方案治疗患者的中位PFS显著延长（12.70个月 vs 6.70个月；P＜0.001；12.70个月 vs 8.8个月；P=0.044）；中位OS显著长于化疗组（24.27个月 vs 16.9个月；P=0.038）,与化疗+贝伐珠单抗组无显著差异（24.27个月 vs 22.3个月；P=0.432）（图2）。且接受VIC方案治疗的患者总体缓解率（ORR）(60.16%；P<0.001）、疾病控制率（93.94%；P<0.001）和转化切除率（24.24%；P=0.003）均显著提升（表1）。
图2：单纯化疗、贝伐珠单抗联合化疗和VIC方案的无进展生存期（A）和总生存期（B）
表1：不同一线治疗方案的疗效评估
总体而言，转移灶切除可改善BRAF V600E突变mCRC初始可切患者的生存。对于转移灶初始不可切的患者，VIC方案一线治疗的疗效和预后优于单纯化疗和贝伐珠单抗联合化疗方案。
张睿教授：BRAF V600E突变在mCRC中发生率为7%~8%，此类患者在早期易发生腹膜及淋巴结转移，对化疗的反应较差，生存期短。BRAF V600E突变且仅局限于肝转移的肠癌患者较少见，肝切除后生存是否获益目前没有定论。2022年，法国学者报道一项针对这部分患者的回顾性研究结果，纳入了25家医院共105例患者， 其中49例（46.7%）患者完成了肝切除手术，91%是同时性肝转移，60%肝转移为双叶分布。做过肝切除的患者中位OS为34个月，未做过肝切除的患者中位OS为10.6个月(P< 0.0001)。多因素分析显示，原发灶切除和肝转移灶切除可以改善预后。肝内转移是肝切除术后复发转移的主要部位，未行肝转移切除术患者的腹膜转移发生率明显增加(17.5% vs 7%)。
本项中国多中心真实世界研究回顾性分析了BRAF V600E突变型mCRC患者的预后，并探索转移灶初始可切患者的复发模式，得到了相似的结论：与初始不可切患者相比，初始可切患者中位PFS及中位OS显著更长。肝脏是最常见的转移部位，肝内复发率高于肝外复发。当然，手术组与非手术组的肝转移负荷程度的偏差以及各中心的外科技术水平的差异均增加了数据的偏倚。但手术组37个月的OS仍提示：对于可切除的BRAF V600E突变mCRC患者，不应放弃使用局部治疗实现获益的可能，尤其是药物治疗有效的患者。
关于BRAF突变的药物治疗选择，CSCO指南一线推荐仍为化疗±贝伐珠单抗，对于合并MSI-H的患者，免疫治疗显示了优于化疗的疗效。BRAF抑制剂+EGFR受体抑制剂±MEK抑制剂是CSCO指南推荐的二线及后线标准治疗。本研究发现初始不可切除的患者一线接受VIC方案患者的mPFS显著优于化疗±贝伐珠单抗，mOS显著长于化疗；且接受VIC方案治疗的患者ORR、DCR和转化切除率均显著提升，初步显示了VIC优于目前标准一线治疗方案的应用价值。
正在进行的全球性多中心的随机Ⅲ期BREAKWATER研究将探索康奈非尼+西妥昔单抗±化疗用于BRAF V600E突变mCRC一线治疗的疗效及安全性。安全性导入阶段结果初步显示出双靶联合化疗令人鼓舞的抗肿瘤活性，今年ASCO公布的更新结果显示ORR近70%，联合FOLFOX6患者的中位PFS是11.1个月，联合FOLFIRI的患者中位PFS尚未达到。该研究结果很有可能进一步改变BRAF V600E突变mCRC患者的一线治疗。
信迪利单抗联合贝伐珠单抗、奥沙利铂和卡培他滨一线治疗RAS突变、微卫星稳定不可切除转移性结直肠癌：一项开放标签、单臂、Ⅱ期试验2
微卫星稳定（MSS）和RAS突变型mCRC患者具有免疫抑制性微环境和免疫治疗应答率低的特点。化疗和抗血管生成治疗可能促进免疫治疗应答。本项在中国进行的单臂Ⅱ期研究中，纳入RAS突变型、MSS型不可切mCRC患者接受信迪利单抗联合贝伐珠单抗、奥沙利铂和卡培他滨治疗。主要终点为ORR和安全性。次要终点为DCR和PFS。
2021年4月至2021年12月期间共纳入25例患者。2例（8%）完全缓解（CR），19例（76%）部分缓解（PR），4例（16%）疾病稳定。ORR为84%（95% CI：63.9~95.5），DCR为100%（95% CI：86.3~100）（表2）。肝转移患者（N=15）的ORR（14/15，93%）高于总体患者的ORR（84%）。完整分析集的中位PFS为18.2个月。安全性方面，所有级别中最常见TRAEs是贫血（21/25，84%）、中性粒细胞减少症（20/25，80%）和手足综合征（14/25，56%）。最常见的3或4级TRAEs是中性粒细胞减少症（3/25，12%）和谷丙转氨酶升高（2/25，8%）。未发生5级不良事件。
表2：治疗缓解
生物标志物探索性分析未发现CR/PR患者与非CR/PR患者在PD-L1表达、RAS突变类型和TMB方面的任何显著差异。其中有5例患者治疗后肿瘤组织变现为TTN/OBSCN“double hit”，治疗后肿瘤组织中的拷贝数变异负荷与基线相比显著降低。RNA测序分析显示，CR/PR患者对比非CR/PR患者具有更好的肿瘤免疫微环境细胞浸润，而长PFS（≥12.5个月）组对比短PFS（＜12.5个月）组也有相同的发现。
总体而言，信迪利单抗联合贝伐珠单抗、奥沙利铂和卡培他滨一线治疗RAS突变、MSS、不可切除mCRC患者表现出有前景的抗肿瘤活性和可管理的安全性特征。
张睿教授：MSS型mCRC约占全部mCRC的95%，被认为是不适合免疫治疗的“冷”肿瘤。KEYNOTE-016研究显示，单药免疫在pMMR型mCRC的后线治疗中无效。对于MSS型mCRC患者一线治疗，已有多项临床研究探索标准治疗基础上联合免疫治疗的疗效以及安全性，但是无论是ORR还是生存获益，各项研究结果并不完全一致。
CheckMate 9X8 Ⅱ期研究在mCRC患者一线治疗中对比纳武利尤单抗联合mFOLFOX6+贝伐珠单抗和mFOLFOX6+贝伐珠单抗，研究未达到BICR评估的主要终点PFS，两组mPFS均为11.9个月。但KM曲线上，12个月以后的纳武利尤单抗联合SOC组PFS率较对照组提高了约20%，以及24个月后研究组仍存在近20%人群获益的拖尾效应。AtezoTRIBE也是一项针对既往未治疗过的mCRC患者的一线免疫联合治疗的探索性研究，在ITT人群中，联合阿替利珠单抗后mPFS较对照组有改善，但两组mOS差异无统计学意义。该研究提示我们，与免疫及贝伐单抗联合使用时，更强的三药化疗方案可能会因为毒副作用以及对免疫系统的打击，并不优于两药化疗方案。在亚组分析中发现，免疫评分IC和TMB可能是MSS型mCRC人群接受一线免疫联合治疗的潜在标志物。因此，在贝伐珠单抗联合化疗的基础上再联合免疫治疗，如何进一步筛选优势人群，仍需不断努力和探索。
该项BBCAPX Ⅱ期研究将一线免疫治疗的人群集中于K-RAS或N-RAS突变的MSS型mCRC患者，25例患者均经MDT团队评估为转移灶不可切除，更新数据也在2023 ASCO会议进行了报道，FAS集患者的中位PFS为18.2个月，PPS集患者的中位PFS接近10个月。另外，针对组织和血样进行的转录组分析显示，CR/PR与SD的患者相比，以及PFS较长与PFS较短的患者相比，前者的肿瘤免疫微环境细胞浸润情况表现更佳。研究的样本量较小，因此一定程度上影响了证据的质量。目前Ⅲ期研究正在开展，预计入组超过400例RAS突变型MSS患者，期待结果为RAS突变这类特殊人群的免疫治疗提供新思路。
贝伐珠单抗联合含奥沙利铂化疗方案作为转移性结直肠癌的一线治疗：一项随机化Ⅲ期研究3
Ⅲ期NO16966研究于2008年公布的结果证实，XELOX方案PFS非劣效于FOLFOX4，可作为mCRC患者的一线治疗。随着贝伐珠单抗的获批，该研究更新为随机2×2析因设计，第二个研究目的则是本文所报道的贝伐珠单抗或安慰剂联合XELOX/FOLFOX的PFS。纳入东部肿瘤协作组（ECOG）评分≤1分的mCRC患者，既往未接受过系统性治疗或者包含奥沙利铂/贝伐珠单抗的治疗。
该研究纳入自2004年2月至2005年2月期间1401例患者。与联合安慰剂相比，奥沙利铂化疗方案联合贝伐珠单抗组患者的中位PFS显著延长（9.4个月 vs 8.0个月；HR：0.83；97.5%CI：0.72~0.95；P=0.0023）（图3）。亚组分析显示，贝伐珠单抗联合XELOX方案有更加显著的PFS获益，而联合FOLFOX4方案的获益并未达到显著性差异。此外，中位OS并未达到统计学差异（21.3个月 vs 19.9个月；HR：0.89；97.5%CI：0.76~1.03；P=0.077）。两组患者的总缓解率相似（47% vs 49%；OR：0.90；97.5%CI：0.71~1.14；P=0.31），中位治疗持续时间（DoT）也相似（190天 vs 176天）。安全性方面，与贝伐珠单抗相关的3/4级不良事件（AE）的发生率分别为贝伐珠单抗组16%和安慰剂组8%。其中，最常见的AE为血栓栓塞。
图3：贝伐珠单抗组和安慰剂组的无进展生存期
总体而言，奥沙利铂化疗基础上联合贝伐珠单抗相较于联合安慰剂作为一线治疗可显著改善mCRC患者的PFS，但OS未达到统计学差异，ORR也并未提高。
贝伐珠单抗联合奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸钙(FOLFOX4)治疗既往接受过治疗的转移性结直肠癌：来自东部肿瘤协作组E3200研究的结果4
既往研究显示，贝伐珠单抗联合化疗方案可提高既往未经治疗的mCRC患者的生存率。本项研究进一步评估在经治患者中10mg/kg贝伐珠单抗治疗对OS的影响。纳入先前接受过氟尿嘧啶和伊立替康治疗的患者，随机分配接受FOLFOX4联合贝伐珠单抗、FOLFOX4单纯化疗或贝伐珠单抗单药治疗。
2001年11月至2003年4月期间，美国和南非的221家中心纳入829例患者。与FOLFOX4单纯化疗相比，FOLFOX4联合贝伐珠单抗的中位OS显著延长（12.9个月 vs 10.8个月；HR：0.75；P=0.0011），而贝伐珠单抗单药治疗的中位OS为10.2个月（图4）；此外，FOLFOX4联合贝伐珠单抗中位PFS显著延长（7.3个月 vs 4.7个月；HR：0.61；P＜0.0001），贝伐珠单抗单药的中位PFS为2.7个月。FOLFOX4联合贝伐珠单抗的ORR也得到显著提升（22.7% vs 8.6%；P＜0.0001），贝伐珠单抗单药治疗为3.3%。
图4：FOLFOX4联合贝伐珠单抗（A）、FOLFOX4（B）、贝伐珠单抗（C）患者的总生存期
总体而言，FOLFOX4联合联合贝伐珠单抗相较于单纯化疗可显著延长既往接受过治疗mCRC患者的OS。
抗EGFR治疗对HER2阳性转移性结直肠癌的影响：系统综述和临床结局荟萃分析5
RAS野生型mCRC患者的HER2过表达/扩增可能与抗EGFR治疗的耐药性相关。本项系统综述筛查了2001年~2021年期间接受抗EGFR治疗的HER2阳性RAS WT mCRC患者对比HER2阴性患者的PFS、ORR和OS的研究，旨在评估HER2过表达/扩增对抗EGFR治疗结局的预后或预测作用。
纳入5项高质量回顾性队列研究594例mCRC患者，均接受过抗EGFR单药或联合治疗。其中，5项研究报告PFS数据，3项研究报告OS数据，3项研究报告ORR数据。结果显示，与HER2阴性患者相比，接受抗EGFR治疗的HER2阳性患者死亡或进展风险增高(95% CI, 1.44~5.60)（图5）。然而，OS无统计学差异（OR 1.05，95% CI：0.74~1.49）（图6）。敏感性分析也显示出与其一致的结果。
图5：HER2阳性RAS WT mCRC患者和HER2阴性患者接受抗EGFR治疗的PFS
图6：HER2阳性RAS WT mCRC患者和HER2阴性患者接受抗EGFR治疗的OS
本项研究无法解释所有的混杂因素。总体而言，在接受抗EGFR治疗的RAS野生型患者中，HER2过表达/扩增与更差的PFS和ORR相关，但OS不具有统计学差异。
1. Xu Y, et al. Treatment of metastatic colorectal cancer with BRAF V600E mutation: A multicenter real-world study in China. Eur J Surg Oncol. 2023 Jul 10:106981.
2. Fang X, et al. Sintilimab plus bevacizumab, oxaliplatin and capecitabine as first-line therapy in RAS-mutant, microsatellite stable, unresectable metastatic colorectal cancer: an open-label, single-arm, phase II trial. EClinicalMedicine. 2023 Jul 27;62:102123.
3. Saltz LB, et al. Bevacizumab in Combination With Oxaliplatin-Based Chemotherapy As First-Line Therapy in Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Phase III Study. J Clin Oncol. 2023 Jul 20;41(21):3663-3669.
4. Giantonio BJ, et al. Bevacizumab in Combination With Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin (FOLFOX4) for Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: Results From the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol. 2023 Jul 20;41(21):3670-3675.
5. Bekaii-Saab TS, et al. Impact of Anti-EGFR Therapies on HER2-Positive Metastatic Colorectal Cancer: A Systematic Literature Review and Meta-Analysis of Clinical Outcomes. Oncologist. 2023 Jul 18:oyad200.
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