国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院胸外科主治医师
北京协和医学院肿瘤学博士
主要从事胸部肿瘤微创外科治疗与生物标志物临床转化研究；
目前以第一作者（含并列）身份在Signal Transduct Target Ther，J Hematol Oncol，Int J Surg，Ebiomedicine等国际知名学术期刊发表SCI论文10余篇，累计总影响因子超过150分；申报、授权发明专利10余项，作为团队核心成员之一获得240万重大成果转化；
主持国家重点研发计划子课题、国自然青年项目、北自然面上项目、中央高校基本科研业务费及北京希望马拉松基金课题等5项，作为课题骨干参与多项国家级、省部级课题研究。
荣获博士研究生国家奖学金，北京协和医学院校长奖，北京市优秀毕业生，北京市青年托举人才等称号。
科研，作为医学领域的重要组成部分，也是每一个临床医生成长永远绕不开的话题。万事开头难，好的开头就等于成功了一半，所以，如何找到科研的切入点是我们做好科研的关键。而好的科研思路必须是来源于临床实践，并最终为我们解决临床问题。临床中很多医学难题的攻克，往往是从探索性科研开始。比如屠呦呦教授团队几十年如一日地探索攻克疟疾的良方，宫颈癌HPV疫苗从最初的“异想天开”到现在有望彻底消灭宫颈癌，肺癌从“不治绝症”到现在靶向药物、免疫治疗药物“百花齐放”，无不是老一辈科学家们孜孜不倦地探索性科研取得的医学奇迹。笔者从临床实践中出发，以多原发肺癌（multiple primary lung cancer，MPLC）治疗难题为例，谈谈自己对探索性科研助力临床需求解决的理解。
一、在临床实践中发现临床需求：MPLC的特点与治疗困境
众所周知，肺癌是我国发病率最高的恶性肿瘤，也是导致癌症相关死亡的首要原因[1]。随着胸部计算机断层扫描（computed tomography, CT）技术和大众健康意识的不断提高，以肺部磨玻璃结节（ground glass nodule, GGN）为特征表现的原发性肺癌检出率越来越高，尤其是多发GGN。据不完全统计，大约20%~30%的GGN患者同时存在多发GGN[2]。这一群体无论在发病机制，还是临床病理特征，或治疗手段均有别于普通的单发肺结节患者。这就是目前肺癌研究领域的难点与热点——MPLC。
MPLC是指在同一患者肺内同时或先后发生两个或两个以上的原发性恶性肿瘤，根据不同病灶的发生时间间隔、组织学等特征，多原发肺癌也可进一步分为同时性多原发肺癌和异时性多原发肺癌。据统计，在可手术的非小细胞肺癌患者中，约有16%患者的术前影像学检查发现了不只一个病灶；诊断明确的多原发肺癌的占比在不同的中心可达0.3%至8.0%不等[3,4]。在国内外的高水平临床中心，多原发肺癌的占比可达20%以上。然而，目前对于多原发肺癌的治疗方案尚无明确共识。
作为治疗早期肺癌的金标准，胸腔镜手术（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）也是目前MPLC的主要治疗手段之一。根据病变位置的不同，肺叶切除术、部分肺叶切除术、肺段切除术或楔形切除术都可以作为实际应用选择，没有明确的标准来选择手术方式。诸多研究表明手术能为MPLC患者带来良好的生存获益。Ishikawa[5]的回顾性研究提示，手术完全切除的MPLC患者，其5年总生存（overall survival，OS）和5年无复发生存（relapse-free survival，RFS）可分别达87.0%和81.2%。Mun[6]等回顾了2000~2006年27例表现为GGN且手术切除的早期肺癌患者，其中总共91个GGN。在平均46个月的随访后，所有患者均存活。在Thomas Fabian[7]等人的多中心回顾性研究中，67例手术切除的MPLC患者5年OS和5年肿瘤特异性生存率分别为53%和69%，由于该研究纳入了pN1的患者，总体5年生存率略低。Nie[8]等系统性综述了手术治疗多原发肺癌的远期结局，该研究提示以GGN为表现的MPLC患者，其5年OS可高达93.0%。 可见，手术可带来令人满意的治疗效果。
由于MPLC的特殊性和复杂性，外科医师常常面临的难题是如何在根治肿瘤的基础上实现创伤最小化和最大程度保留肺功能？上海市肺科医院的多发肺结节管理共识指出，高度怀疑MPLC的患者推荐手术治疗，手术原则为主要病灶优先，兼顾次要病灶[2]。多发GGN疑诊多原发肺癌时，应评估纵隔淋巴结情况，如果N2站淋巴结阳性，不推荐手术治疗；否则应根据患者病灶分布、心肺功能及体力状况，来决定是否切除所有病灶；应根据术者和医院经验选择同期或分期手术，但不推荐行单侧全肺切除术。对于次要病灶，病灶在同侧可考虑同期手术切除，如在对侧且考虑为AAH或AIS，可密切随访。此外，研究发现多发GGN患者切除主病灶后，其余的GGN病灶无论继续生长，是否出现新的GGN，或残余病灶未处理，均不影响患者的OS；亚肺叶切除术并不影响患者的预后，而行全肺切除术患者则预后较差[9,10]。综上，如果多个GGN位于同一肺叶，在保证R0切除的前提下，可行多处肺楔形/肺段切除、或者整个肺叶切除；如果多个GGN位于同侧的不同肺叶内，应个体化设计手术方式来尽可能保留肺功能，可行肺叶/肺段切除联合多处肺段或楔形切除。若多发病灶位于两侧肺，可同期或分期行病灶切除术。同期双侧手术会增加围手术期风险，尤其是呼吸功能不全。此时需慎重选择同期手术，尤其是双侧大面积肺叶切除术。
尽管手术在治疗MPLC具有可清扫淋巴结、明确病理分期等得天独厚的优势，但也存在肺功能损伤过多，手术次数有限无法反复切除，住院费用较高等不足。因此，MPLC的治疗难题是摆在我们面前急需解决的临床需求，探索新的治疗模式是突破MPLC治疗瓶颈的必然趋势。
二、在临床实践中关注新技术、新方法：消融治疗多原发肺癌的进展
消融治疗具有局部控制率较高，创伤小，患者耐受性好，以及能最大程度保留肺功能等多种优势，为多发的GGN为表现的早期肺癌提供了较广的应用前景。同时，由于肿瘤消融治疗具有可重复性，这是手术治疗MPLC无法企及的优势。消融治疗的技术包括射频消融（Radiofrequency ablation, RFA）、微波消融（Microwave ablation, MWA）、冷冻消融、激光消融和化学消融等，其中射频、微波等热消融是临床较为常用的技术，尤其是微波消融在肺部肿瘤中应用最多。对于3cm以下的肺癌，不同的消融技术虽然各有千秋，但总体疗效相似。
RFA是利用射频电流产生的热生物学效应直接导致肿瘤细胞发生凝固性坏死的一种微创、局部治疗技术，也是治疗实体肿瘤应用最多的消融技术。因其操作简单、安全有效、可重复性高等优点而广泛应用于各种原发性和转移性肿瘤的治疗[11-13]。热消融技术在肺癌中的应用始于上世纪90年代，Duppy等人首次将射频消融技术应用于2例原发性肺癌及1例肺转移癌，取得了良好的治疗效果。而后的20多年里，热消融技术在肺癌中的应用逐渐广泛、深入、成熟。美国食品药品监督管理局于2007年批准了消融技术在肺部肿瘤中的应用。2009年射频消融技术首次作为独立的治疗方法出现在NCCN肺癌诊疗指南中，推荐用于外周孤立性病灶<3cm的I期肺癌患者，并沿用至今[14]。2011年，射频消融治疗首次纳入中华医学会肺癌诊疗指南，成为不可手术患者可选择的治疗方案[15]。多项研究显示，热消融治疗对于临床分期靠前的病灶具有和手术相似的生存率和复发率 [16,17]，对于高龄、心肺功能较差或对生活治疗有较高要求的患者而言，消融治疗可能是比手术切除更合适的选择。总之，热消融治疗在肺癌疾病中有着长期、广泛的应用，已成为不可手术或不愿手术的肺癌患者的一种成熟有效的治疗方案。根据美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）2023版的诊疗指南，以GGN为主的非小细胞肺癌首选手术切除，而消融治疗也是可选用的有效治疗手段，尤其针对无法耐受或拒绝手术的患者或MPLC患者。
综上，消融治疗作为一种精准、微创、可重复的局部治疗手段，可以最大限度地减轻创伤，提高患者生活治疗并使患者生存获益，对治疗MPLC患者具有巨大潜力。
三、思考解决临床需求的潜在新方案：VATS联合射频消融同期治疗MPLC的前景与挑战
由于多发GGN的生长惰性和病情复杂性，需要个体化设计治疗方案，过度的手术治疗不仅不能带来满意的治疗效果，反而会增加患者的创伤。因此，需要结合患者的身体状况、肺功能、病灶位置等来个体化设计适合患者的综合治疗方式。例如，对于高龄、肺功能较差而无法耐受手术的MPLC患者，热消融可作为首选干预手段；若病灶位于同侧不同肺叶，高危病灶需要行肺叶切除术，次要病灶若怀疑为不典型腺瘤样增生或原位癌，可考虑消融治疗次要病灶；若多发GGN患者的一侧肺有高危主病灶，另一侧为次病灶（比如<1cm pGGN），且次要病灶这一侧有肺切除手术史，同期双侧VATS将会增加患者的手术风险，此时可考虑同期VATS切除主病灶联合消融治疗次病灶，保证治疗效果的同时尽量减少手术风险。
截至目前，关于手术联合消融同期治疗MPLC的报道较少。Qu[18]等回顾2018年10月至2019年12月接受MWA联合单孔胸腔镜手术的11例多发GGN患者，截止至末次随访时间（2020年9月），未发现复发。Jiang[19]等报道了MWA联合胸腔镜手术的病例，是一种安全可行的联合治疗措施。RFA和MWA均为热消融，鉴于RFA的应用较MWA更为广泛，更适合治疗较小的GGN。因此，RFA对于MPLC具有良好的应用前景，尤其是病灶多且位于双侧肺的患者。
从理论上来说，以VATS为代表的胸外科手术经过近20年的飞速发展，目前已趋于成熟，短期内可能也很难有更大的突破。除手术之外，以RFA为代表的热消融已被证实可作为不适合手术的早期肺癌患者的有效治疗方式，患者耐受良好。值得注意的是，热消融具备很高的可重复性和较低的成本，可对高危病灶反复实施，提高局控率，以此延长患者生存期。因此，在保证肿瘤学原则的基础上，两种治疗手段的合理运用将有助于减少患者的创伤，降低医疗负担。
因此，VATS和热消融作为成熟的肿瘤治疗技术，两者互补性极强。在多发GGN检出率越来越高的情况下，VATS联合热消融有望成为此类患者最佳综合治疗手段之一。
四、推动探索性研究方案实施，增加循证医学证据：胸腔镜手术联合热消融对比胸腔镜手术治疗多原发肺癌的多中心前瞻性注册登记研究
考虑到胸腔镜手术联合消融治疗MPLC，既可以发挥手术在处理>3cm结节、清扫淋巴结、明确病理分期等方面的优势，又能发挥消融治疗创伤小、可重复操作以及肺功能损失少等优势，二者互补性极强。但目前复合手术仍缺乏高级别循证医学证据支持。随机对照临床试验作为循证医学最高级别证据，一直被认为是临床证据中的“金标准”。然而，随机对照临床试验是在特定环境及特定人群中开展的效力研究，因受试人群高度均一化，干预措施相对单一，脱离真实临床实践场景，其结果的外推性往往容易受到质疑，难以进行临床效果分析，更无法对近年倡导的个体化医疗提供指导。此外，外科新技术的随机对照研究不同于药物研究，影响最大的因素可能不是患者，而是术者。术者对新技术的掌握程度与术后过度关注患者，都会极大地影响研究结果。而真实世界研究因其根植于真实的临床实践，具有外部效度高、无需严格设定、研究易于开展等优势，愈发受到研究者重视。近年来，由于医疗信息化及肿瘤大数据技术的发展，研究者可获取的与肿瘤相关的真实世界证据呈指数增长，为真实世界研究的可行性提供保障。通过高质量临床肿瘤数据进行真实世界研究，已经成为重要的科研方法。
因此，我们结合临床工作实际，可以通过注册登记研究的方式，构建多中心前瞻性临床研究队列，探索胸腔镜手术联合热消融对比单纯胸腔镜手术治疗MPLC患者的短期疗效、安全性以及社会经济效益等方面的差异，探讨胸腔镜手术联合消融治疗这一“复合手术”的临床应用价值，为改善MPLC治疗现状提供高级别的临床证据，为推广肺癌诊疗新技术、降低肺癌的社会疾病负担做出贡献。在肺癌早筛全国推广的背景下，VATS联合热消融治疗MPLC具备广阔的应用前景。如果把VATS和热消融比作治疗MPLC的“屠龙刀”和“倚天剑”，那只有刀剑合一，优势互补，才是号令群雄的制胜法宝。
图示为拟开展的研究技术路线
五、总结与体会
前面我以MPLC为例，结合自身的临床实践，分享了从临床需求出发-开展探索性科研-最终回归临床解决实际问题的科研模式。临床医生每天都会遇到各种复杂的病例，其中的许多问题可能是现有医学知识和技术难以解决的。这时刻提醒着我们，现有的医学理论和技术是有局限性的，需要不断的突破和完善。而“科研来源于临床需求，最终为临床解决实际问题”这一理念，不仅是医学科研的核心宗旨，也是医学进步的重要动力。只有密切结合临床，才能使科研真正发挥其应有的价值，为患者带来更好的治疗效果，为人类的健康事业做出更大的贡献。
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