南昌大学第一附属医院 肿瘤科
美国杜兰大学访问学者
江西省肿瘤性疾病胃癌质控委员会秘书
北京癌症防治学会青年委员会委员
江西省整合医学学会肿瘤精准诊疗分会常务委员
江西省整合医学学会肿瘤分会委员
主要从事消化道肿瘤的综合诊疗及临床转化研究。以第一或通讯作者（含共同）发表SCI论著13篇（中科院一区2篇，中科院二区5篇），代表性成果发表于Elife等杂志。
主持国家自然科学基金及江西省自然科学基金青年重点项目等多项课题，研究成果获江西省科技进步二等奖和中国抗癌协会科技二等奖。
先后获得江西省主要学科学术和技术带头人青年人才、江西省杰出青年、赣江青年学者、南昌大学“青年岗位能手”及南昌大学优秀博士毕业生等荣誉；
2021年在由中国肿瘤临床学会（CSCO）组织的全国中青年医生胃癌全程管理大赛中荣获“全国总冠军”
胃癌是最常见的消化系统恶性肿瘤之一。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）发布的全球癌症统计数据显示，胃癌是全球第五位常见恶性肿瘤及第四位肿瘤致死病因[1]。目前，手术切除结合辅助治疗是可切除性胃癌的唯一根治性治疗方式，但绝大部分胃癌患者在诊断时已发生局部或远处转移，主要是治疗策略是多手段的综合治疗，包括化疗、放疗和靶向治疗。随着对癌症免疫机制的深入探讨，免疫治疗成为前沿研究领域，ORIENT-16、Checkmate-649、Keynote-859等大型III期随机对照研究的结果奠定了晚期胃癌一线治疗中免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗的重要地位[2, 3]。然而，ICI治疗面临的主要问题是免疫治疗抵抗，大多数患者在初始治疗中对ICI无反应，而对ICI敏感的患者最终会出现耐药性。因此，深入了解PD-1/PD-L1抑制剂的耐药机制对于提高ICI治疗效果至关重要。
免疫耐药的定义尚未达成统一共识，主要包括原发性耐药和继发性（获得性）耐药。某些患者使用ICI初始治疗无应答，表现为原发性耐药。此外，虽然ICI对多种肿瘤类型都显示出显著而持久的治疗效果，但并非所有患者的疗效能够持续。一开始对ICI有反应，但一段时间后出现疾病进展被称为继发性/获得性耐药。因此，免疫治疗目前面临的最大瓶颈是缺乏对优势人群的精准预测和原、继发耐药机制的系统研究与应对，导致免疫治疗的过度或不足。目前用于预测ICI治疗应答的生物标志物主要包括PD-L1的表达、高度微卫星不稳定性、肿瘤突变负荷、T细胞炎性基因表达谱、肠道微生物群的特定特征等[4-6]，但在多种类型肿瘤中的预测效果不统一，且整体的预测有效率较低，仍需要继续挖掘更多能够判断免疫治疗无效患者的指标。
肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）是一个复杂的生态系统，由各种类型的细胞及它们的分泌产物(如细胞因子、趋化因子)和细胞外基质的其他非细胞成分组成，具有明显的异质性、动态性和复杂的细胞间关联[7]。效应性免疫细胞、抑制性免疫细胞、间质成分[8, 9]等均在不同环节与肿瘤细胞增殖和侵袭增加、耐药性增加和抗肿瘤免疫力降低有关。众多研究表明原发性耐药主要由肿瘤内部细胞信号传导和肿瘤微环境（TME）所驱动[10]，而获得性耐药的发生与T细胞功能丧失、β2-微球蛋白（β2M）突变以及不断变化的免疫应答等因素密切相关[11, 12]。由此可见，胃癌细胞和肿瘤微环境之间的交互作用对胃癌免疫耐药的产生密不可分，全面解析胃癌的肿瘤微环境免疫特征，挖掘TME网络中各方面协调或抑制免疫反应的机制，不仅有助于更好地理解胃癌发生进展的分子机制，还可为未来的精准免疫治疗策略、逆转免疫耐药提供全新的认识。
随着二代高通量测序技术和细胞分离技术的不断发展与成熟，单细胞测序技术得到了飞速发展及广泛应用。2009年，汤富酬教授在《Nature Methods》杂志上首次报道了在单个细胞水平上应用高通量测序技术对mRNA进行转录组测序的研究[13]。2013年，单细胞测序技术被《Nature Methods》杂志评为年度技术[14]，同时位居《Science》杂志年度最值得关注的六大领域榜首[15]。单细胞RNA测序技术（scRNA-seq）的出现为肿瘤微环境异质性研究带来了突破性的进展，scRNA-seq克服了bulk RNA-seq（常规肿瘤块测序）数据所忽略的肿瘤成分之间的关键差异的缺陷，从单细胞层面可视化地展示了肿瘤异质性和肿瘤微环境的复杂性。Susan等[16]报道了一项包含胃癌、配对的正常组织以及外周血单个核细胞共56167个细胞的单细胞转录组测序图谱，发现胃癌恶性上皮细胞有拷贝数改变，具有明显的肿瘤内异质性，并且基质细胞、巨噬细胞、树突状细胞（DC）和Treg在胃癌肿瘤微环境中富集明显，揭示了胃癌细胞的异质性以及肿瘤微环境的异质性。另外研究探讨了一项８对胃癌和邻近黏膜（AM）样本的单细胞转录组测序分析，探索在胃癌肿瘤微环境中癌症相关成纤维细胞（CAF）的特性，揭示了胃癌肿瘤上皮细胞具有高度的瘤内异质性和瘤间异质性[17]。在胃癌肿瘤微环境中鉴定出的４种CAF亚群以瘤内异质性为主，其中炎症性CAFs、细胞外基质CAFs与其他免疫细胞亚群有高度的细胞通讯，具有很强的侵袭性并与周围免疫细胞进行信息交流，进而构建免疫抑制的微环境。由此可见，因此，利用单细胞测序技术揭示胃癌细胞及肿瘤微环境的异质性，对寻找有效的抗肿瘤免疫治疗疗效预测指标具有重要的价值。
为深入阐明胃癌免疫耐药的分子机制，我们可收集20例胃癌患者标本，其中包括10例免疫治疗（PD-1抑制剂）耐药患者、10例免疫治疗（PD-1抑制剂）敏感患者。利用高通量的单细胞RNA测序技术，在单细胞水平上系统性地解析胃癌患者免疫耐药过程中肿瘤微环境内的免疫细胞和胃癌细胞图谱及其动态变化，将敏感组和耐药组患者的样本进行聚类降维分析，分析与免疫耐药相关的肿瘤异质性细胞群，并采用相关实验验证分析，探索免疫耐受的分子调控机制，寻找预测免疫治疗疗效的关键分子标志物和治疗靶点。
如何充分利用我国丰富的临床医疗资源、克服临床数据整合的技术壁垒，更好地从临床工作中发现问题、通过科学研究探索深入机制、最后回归临床解决问题。我们作为临床医生，基于临床问题，做对病人有意义的科研，让顶尖的科技成果快速转化、造福民众，是每一位医者应始终秉持的价值观。
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F: Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin 2021, 71(3):209-249.
2. Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, Garrido M, Salman P, Shen L, Wyrwicz L, Yamaguchi K, Skoczylas T, Campos Bragagnoli A, Liu T, Schenker M, Yanez P, Tehfe M, Kowalyszyn R, Karamouzis MV, Bruges R, Zander T, Pazo-Cid R, Hitre E, Feeney K, Cleary JM, Poulart V, Cullen D, Lei M, Xiao H, Kondo K, Li M, Ajani JA: First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2021, 398(10294):27-40.
3. Tabernero J, Bang YJ, Van Cutsem E, Fuchs CS, Janjigian YY, Bhagia P, Li K, Adelberg D, Qin SK: KEYNOTE-859: a Phase III study of pembrolizumab plus chemotherapy in gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma. Future Oncol 2021, 17(22):2847-2855.
4. Cristescu R, Mogg R, Ayers M, Albright A, Murphy E, Yearley J, Sher X, Liu XQ, Lu H, Nebozhyn M, Zhang C, Lunceford JK, Joe A, Cheng J, Webber AL, Ibrahim N, Plimack ER, Ott PA, Seiwert TY, Ribas A, McClanahan TK, Tomassini JE, Loboda A, Kaufman D: Pan-tumor genomic biomarkers for PD-1 checkpoint blockade-based immunotherapy. Science 2018, 362(6411).
5. Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nezi L, Reuben A, Andrews MC, Karpinets TV, Prieto PA, Vicente D, Hoffman K, Wei SC, Cogdill AP, Zhao L, Hudgens CW, Hutchinson DS, Manzo T, Petaccia de Macedo M, Cotechini T, Kumar T, Chen WS, Reddy SM, Szczepaniak Sloane R, Galloway-Pena J, Jiang H, Chen PL, Shpall EJ, Rezvani K, Alousi AM, Chemaly RF, Shelburne S, Vence LM, Okhuysen PC, Jensen VB, Swennes AG, McAllister F, Marcelo Riquelme Sanchez E, Zhang Y, Le Chatelier E, Zitvogel L, Pons N, Austin-Breneman JL, Haydu LE, Burton EM, Gardner JM, Sirmans E, Hu J, Lazar AJ, Tsujikawa T, Diab A, Tawbi H, Glitza IC, Hwu WJ, Patel SP, Woodman SE, Amaria RN, Davies MA, Gershenwald JE, Hwu P, Lee JE, Zhang J, Coussens LM, Cooper ZA, Futreal PA, Daniel CR, Ajami NJ, Petrosino JF, Tetzlaff MT, Sharma P, Allison JP, Jenq RR, Wargo JA: Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science 2018, 359(6371):97-103.
6. Lefler DS, Snook AE, Bashir B: Immune checkpoint inhibitors in luminal gastrointestinal malignancies: going beyond MSI-H/dMMR, TMB and PD-L1. Immunotherapy 2022, 14(11):885-902.
7. Maman S, Witz IP: A history of exploring cancer in context. Nat Rev Cancer 2018, 18(6):359-376.
8. Chen DS, Mellman I: Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature 2017, 541(7637):321-330.
9. Zhang Q, Wang Y, Liu F: Cancer-associated fibroblasts: Versatile mediators in remodeling the tumor microenvironment. Cell Signal 2023, 103:110567.
10. Sharma P, Hu-Lieskovan S, Wargo JA, Ribas A: Primary, Adaptive, and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy. Cell 2017, 168(4):707-723.
11. Schoenfeld AJ, Hellmann MD: Acquired Resistance to Immune Checkpoint Inhibitors. Cancer Cell 2020, 37(4):443-455.
12. Xu J, Brosseau JP, Shi H: Targeted degradation of immune checkpoint proteins: emerging strategies for cancer immunotherapy. Oncogene 2020, 39(48):7106-7113.
13. Tang F, Barbacioru C, Wang Y, Nordman E, Lee C, Xu N, Wang X, Bodeau J, Tuch BB, Siddiqui A, Lao K, Surani MA: mRNA-Seq whole-transcriptome analysis of a single cell. Nat Methods 2009, 6(5):377-382.
14. Method of the year 2013. Nat Methods 2014, 11(1):1.
15. The biology of genomes. Single-cell sequencing tackles basic and biomedical questions. Science 2012, 336(6084):976-977.
16. Sathe A, Grimes SM, Lau BT, Chen J, Suarez C, Huang RJ, Poultsides G, Ji HP: Single-Cell Genomic Characterization Reveals the Cellular Reprogramming of the Gastric Tumor Microenvironment. Clin Cancer Res 2020, 26(11):2640-2653.
17. Li X, Sun Z, Peng G, Xiao Y, Guo J, Wu B, Li X, Zhou W, Li J, Li Z, Bai C, Zhao L, Han Q, Zhao RC, Wang X: Single-cell RNA sequencing reveals a pro-invasive cancer-associated fibroblast subgroup associated with poor clinical outcomes in patients with gastric cancer. Theranostics 2022, 12(2):620-638.
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